2021年10月18日，德国乌尔姆大学Alexander Kleger、法国巴黎大学Cécile Julier等研究人员在nature medicine上发表题为“Mutations and variants of ONECUT1 in diabetes” 的文章。该研究发现了糖尿病中ONECUT1的突变和变体。

糖尿病影响全球超过3.5亿人，二型糖尿病(T2D)是最常见的形式，主要有多因素病因。单基因糖尿病占病例的1-5%，在早发患者中患病率更高。单基因糖尿病相关基因的发现和研究为理解疾病机制提供了重要的见解，有助于实现经济有效的护理和提高生活质量。值得注意的是，在单基因糖尿病和多因素T2D之间有几个基因是共有的，这表明存在共同的疾病机制。

研究人员发现One Cut Homeobox 1（ONECUT1）突变在两个没有血缘关系的患者中引起单基因隐性综合征糖尿病，其特征为宫内发育迟缓、胰腺发育不良和胆囊缺失/发育不良，以及杂合子亲属中的早发糖尿病（图1）。

ONECUT1罕见编码变体的杂合携带者定义了一个独特的糖尿病患者亚群，该亚群患有早发、非自身免疫性糖尿病，且对糖尿病治疗反应良好。此外，ONECUT1纯合子和杂合子患者的独特临床特征提示胰腺和/或内分泌发育缺陷，常见的T2D相关变体也可能通过调节相同的机制影响这些特征。

人类多功能干细胞的定向分化显示ONECUT1的缺失会损害胰腺祖细胞的形成缺陷和随后的内分泌程序的启动。ONECUT1的缺失改变了胰腺祖细胞中转录因子结合和增强子活性。ONECUT1糖尿病致病变异体不能反式激活NKX6.1和NKX2.2增强子（图2）。

总的来说，这项研究证明ONECUT1控制调节内分泌发育的转录和表观遗传机制，这涉及到一系列糖尿病，包括单基因(隐性和显性)和多因子遗传。该研究的发现强调了ONECUT1在糖尿病发病机制中的广泛贡献，标志着向精确糖尿病医学迈出了重要一步。

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撰文：邹婷婷

编辑：刘振兴

审核：张贤钦