2021年9月，美国国立卫生研究院的Dorian B. McGavern等人发现，IFN信号阻碍脑损伤后中枢神经系统的血管修复，并将他们的研究成果“Antimicrobial immunity impedes CNS vascular repair following brain injury”发表在Nature Immunology杂志上。

创伤性脑损伤（TBI）和脑血管损伤（CVI）是获得性脑损伤的两个常见原因，脑损伤后的恢复取决于先天免疫，但感染对这一过程的影响尚不清楚。为了评估全身感染对脑损伤后恢复的影响，研究者首先建立了脑膜中存在细胞死亡和血管损伤，以及神经胶质界限和脑实质存在损伤的轻度TBI（mTB）小鼠模型，并在受伤后的不同时间点静脉注射荧光番茄凝集素，然后对脑膜整体进行免疫组织化学染色以观察层粘连蛋白，用来量化脑膜血管的完整性和功能。

研究者进而使用不同病毒感染小鼠，静脉注射LCMV（一种非致细胞病变的RNA病毒）、鼻内感染VSV（水泡性口炎病毒），或者全身给药聚肌苷酸:聚胞苷酸（PolyI:C）来激活抗病毒的病原体相关分子模式（PAMP）受体，然后对小鼠的血管重建进行评估。研究者表明：广泛的全身病原体/PAMPs会损害mTBI后的脑膜血运重建。此外，研究者还在感染后对小鼠脑膜中血管生成相关基因的表达水平进行了评估，发现LCMV感染显著降低了七个血管生成相关基因（Cxcl12、Ccn1、Fn1、Thbs1、Vegfa、Pdgfrb和Angpt2）并显著升高三个血管生成相关基因基因（Ang、Tnfrsf12a和Epha2）的表达。

图1. 脑膜整体的组化显示mTBI后小鼠的血管损伤和修复。血管用抗层粘连蛋白染色（红色）和荧光番茄凝集素（绿色）标记。白色虚线指示损伤和血管修复区域

研究者进而研究了在mTBI背景下产生的抗病毒免疫反应可能影响血管修复的原因，他们使用实时定量PCR（qPCR）检测了未感染和感染mTBI小鼠脑膜中已知的IFN-Is和下游干扰素刺激基因（ISG）的表达水平，发现感染的mTBI小鼠的Stat1、Stat2、Ifit1、Ifit3、Oas1b表达水平更高。这些数据表明，相对于未感染的小鼠，LCMV在mTBI的小鼠中诱导更强效应的IFN-I反应，并改变了ISG表达模式。

由于未感染与感染mTBI小鼠的IFN-I反应不同，研究者使用IFN-I受体（IFNAR）缺陷小鼠，来进一步评估IFN-I信号传导对脑膜修复的影响。研究者发现，未感染的野生型小鼠和IFNAR1-/-小鼠能够在mTBI后第7天修复脑膜血管系统；在LCMV感染的IFNAR缺陷的mTBI小鼠中，脑膜修复水平与未感染对照中观察到的相当。mTBI小鼠在LCMV感染前1天给小鼠腹膜内注射αIFNAR阻断抗体时，脑膜血管也可以得到修复。总的来说，这些结果表明IFNAR信号会阻断感染后脑膜的修复。

图2. 在LCMV感染的IFNAR缺陷的mTBI小鼠中，脑膜修复水平与未感染对照中观察到的相当

由于病毒感染激活的IFN-I信号能够损害脑实质中血管的生成，研究者进而研究了感染在其它中枢神经系统中对血管的影响。研究者使用了仅仅表现出CVI的小鼠模型，并在CVI后第4天静脉注射LCMV，与对照相比，LCMV感染小鼠的新生血管覆盖率显着降低了，表明病毒感染在其它中枢神经系统中也影响了血管的产生。研究者也在CVI小鼠中研究了感染对小鼠IFN-I信号通路的影响，对感染与未感染的CVI小鼠皮质的RNAseq进行结果分析，发现CVI后的全身感染导致IFN-I通路的长期激活。

总之，这些研究结果表明了全身感染会阻碍TBI和CVI后脑血管的修复。感染在TBI和CVI患者中很常见并且往往会导致预后不良，但目前尚无很好的解决方法。DorianB.McGavern等人的研究提供了一种解决这个问题的可能，即通过调节IFN相关免疫来改善TBI和CVI患者的预后。

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撰文：罗亚林

编辑：刘振兴

审核：张贤钦