​2021年6月，美国纽约大学格罗斯曼医学院在Nature上发表了“Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia”一文，研究人员使用了常见的先天性肌无力（CM）小鼠模型以及Dok7点突变的小鼠，确定CM小鼠有严重的神经肌肉突触形成缺陷，这种缺陷是由于严重缺乏肌肉特异性激酶（MUSK）的磷酸化和激活导致的，造成新生儿死亡。MUSK的激动剂抗体，可以恢复神经肌肉突触的形成，并防止Dok7^CM小鼠 的新生死亡以及晚发性疾病。

先天性肌无力使人虚弱，导致肢体、颈部和面部肌肉无力，是一种由基因突变引起的疾病，这些基因对神经肌肉突触的形成、功能和维持至关重要。突变降低了基因的活性，导致突触缺陷，神经肌肉突触早发性结构和功能异常，最终造成终生肌无力。Dok7是一种接头蛋白，其N端与MUSK结合，稳定MUSK的磷酸化。MUSK是一种受体酪氨酸激酶，突触分化的主要调节因子，刺激突触前分化，其突变会导致CM，而Dok7突变会导致MUSK激活异常，造成CM。

研究员构建了最常见的Dok7 ^CM, Dok7 ^1124-1127dup以及Dok7 Y396F,Y406F小鼠，研究DOK7缺失C端区域如何导致神经肌肉突触结构和功能异常，发现与WT小鼠相比，DOK7 ^CM小鼠出生时纯合小鼠数量极少，膈肌中突触分化前后突触数量降低，且突触不成熟；DOK7（2YF）成年鼠具生育能力，神经肌肉突触数量基本正常，但DOK7 ^CM小鼠中MUSK活性降低（图1），推断MUSK活性降低导致Dok7 ^CM的疾病。

图1.在 Dok7^CM/CM 小鼠中CRK向突触和MUSK DOK7复合物的募集受损

研究员制备了针对MUSK的激动剂抗体X17并用其治疗Dok7^CM小鼠。腹腔注射X17（MUSK激动剂）两个月，未发现严重副作用，X17挽救了Dok7 ^CM小鼠突触形成和成熟以及小鼠的运动功能，逆转体重降低和早期致死。在成年期中断X17的治疗，Dok7 ^CM小鼠在2-3个月内持续维持体重和运动能力，但小鼠体重最终会下降，运动出现障碍，在体重下降时给予X17治疗，2天后小鼠体重出现回升，一周内运动能力恢复（图2）。

图2.一种针对麝鼠的激动剂抗体在年轻的Dok7^CM小鼠中恢复突触发育和挽救致死率，并逆转成年Dok7CM小鼠的疾病复发

用激动剂抗体刺激MUSK可以挽救突触形成和运动功能，并允许Dok7^CM小鼠在出生后茁壮成长为有生育能力的成年鼠。这种治疗策略避免了基因治疗的复杂要求，可能有益于DOK7 ^CM或其他神经肌肉疾病患者。

参考文献：Oury J, Zhang W, Leloup N, et al. Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia. Nature. 2021 Jul;595(7867):404-408.

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撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦