​2021年7月29日，来自耶鲁大学医学院研究机构在国际期刊Nature Immunology上发表了一篇名为“Human autoinflammatory disease reveals ELF4 as a transcriptional regulator of inflammation”的研究论文，研究人员利用来自患者和小鼠模型的细胞，发现ELF4突变的巨噬细胞对一系列先天刺激有高炎症反应。在小鼠巨噬细胞中，Elf4既能维持Il1rn等抗炎基因的表达，又能抑制炎症扩增因子S100A8、Lcn2、Trem1和中性粒细胞趋化剂的上调。在携带患者来源的Elf4变异的小鼠体内脂多糖激发后，阻断Trem1可逆转炎症和肠道病理。因此，ELF4抑制炎症并预防粘膜类疾病，这一发现对人类炎症性疾病具有广泛的翻译相关性，有望于其他研究人员对一系列其它炎性疾病机制的研究。

本研究中，研究人员先后对三个罕见男性患者进行研究。先证者，患者A.1，表现出间歇性不明原因的发热，伴有腹痛和腹泻，口腔溃疡等症状。患者B.1有发热史，持续的肛周溃疡和裂隙，口腔溃疡和轻度贫血，没有IBD（inflammatory bowel disease）家族史。患者C.1，在13岁时出现大腿内侧溃疡性丘疹脓疱性皮肤反应。此后患有严重的龟头炎，治疗包括急性包皮环切，并发肉芽肿反应。通过遗传分析在这三个家庭中找到了X染色体相关转录因子ELF4 (NM_001421)两个不同的致病性变异 (图1)。患者的PBMCs含有可检测到的Trp251Ser突变的mRNA和蛋白，但A339fs突变的mRNA和全长蛋白均缺失。因此，研究人员定义了一组以前未被描述的单基因人类疾病-“X 连锁的ELF4缺乏症”（DEX）。为了进一步研究和模拟ELF4缺乏的影响，我们制作了ELF4缺乏的C57BL/6小鼠，该小鼠缺乏ELF4蛋白。我们还产生了点突变的C57BL/6小鼠，该小鼠含有与人类Trp251Ser相当的Trp250Ser错义突变。DEX患者的T细胞表型、ELF4 CRISPR缺失的健康人类T细胞以及ELF4 KO和Trp250Ser小鼠的T细胞表型表明，患者来源的ELF4突变是功能丧失性突变。

图1 在x连锁自身炎症性疾病的男性中发现的ELF4功能丧失性变异

进一步研究表明，突变鼠中TH17细胞介导的炎症反应在刺激下进一步增强。基于ATAC-seq和RNA-seq，与WT CD4 T细胞相比，Elf4 KO和Trp250Ser CD4 T细胞中染色质调控相关基因受到了不同程度的调控。因此，在人类和小鼠中，ELF4抑制了TH17细胞的分化，而已知TH17细胞促进粘膜炎症和中性粒细胞招募。ELF4缺乏可增强TH17细胞的炎症反应（图2）。接下来对患者来源的巨噬细胞和小鼠模型的刺激实验表明，ELF4缺陷型细胞和动物模型中炎症相关细胞因子均升高（图3）。以上研究表明具有ELF4缺陷是人类单基因粘膜自身炎症疾病的致病原因，之后在在人和小鼠中的研究的相关机制将该病症定义为“X 连锁的ELF4缺乏症”（DEX，Deficiency in ELF4, X-linked）。

图2 ELF4缺失可增强TH17细胞的原位、体外和体内反应

图3 ELF4广泛抑制巨噬细胞反应

综上，该研究通过对三个男性肠病患者进行研究发现，ELF4基因突变导致了该疾病，并定义该病为“X 连锁的ELF4缺乏症”。同时研究人员还对疾病模型进行机制研究，发现ELF4可能是一种人类机体炎症的转录调节因子。这些发现表明，ELF4可以抑制机体炎症并预防粘膜类疾病，这对相关炎症性疾病的研究和治疗具有重要的指导意义。

参考文献：Tyler, P. M., Bucklin, M. L. (2021). Human autoinflammatory disease reveals ELF4 as a transcriptional regulator of inflammation. Nature immunology, 22(9), 1118–1126.

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撰文：候美琪

编辑：刘振兴

审核：张贤钦