2021年1月，美国哈佛大学布罗德研究所的研究人员在Nature杂志上发表了题为“In Vivo Base Editing Rescues Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome in Mice”的论文。这项研究利用腺嘌呤碱基编辑器（Adenine base editors，ABEs）来挽救小鼠的早衰症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS）表型，并证明这种方法在体内是有效且持久的。

早衰症是一种先天遗传性疾病，患者样貌像老人，身体衰老的过程比正常人快5至10倍，器官衰退较快，生理机能下降。超过90% 的HGPS病人是LMNAc.1824 C>T(p.G608G)突变引起的，这种突变会导致RNA错误剪接并产生一种有毒的蛋白质-早衰蛋白，可诱发快速衰老并将寿命缩短至14年左右。ABEs的原理：当融合蛋白在sgRNA的引导下靶向基因组DNA时，腺嘌呤脱氨酶结合到ssDNA上，可以将腺嘌呤(A)脱氨变成肌苷(I)，I在DNA水平会被当做G进行读码与复制，最终实现AT碱基对到GC碱基对的直接替换，ABEs副作用较小，不需要双链DNA断裂或供体DNA模板。

研究者利用ABE纠正了早衰症患者成纤维细胞中的LMNAc.1824 C>T突变，有效的基因组DNA校正达到90%，降低了LMNA RNA的错误剪接，减少了早衰蛋白的产生并且使异常的细胞核恢复正常（图 1），无偏脱靶DNA和RNA编辑分析未检测到治疗后细胞中的脱靶编辑。此外，通过向人类早衰症小鼠模型进行单次眼球后静脉注射相关剂量的编码ABE的腺相关病毒9（adeno-associated virus 9, AAV9）和sgRNA，可以在不同组织的DNA, RNA和蛋白质水平纠正LMNA c.1824C>T，RNA的错误剪接和早衰蛋白的产生都明显减少（图 2），这种纠正是持久性的。

图1. ABE纠正早衰症患者成纤维细胞中的LMNAc.1824 C>T突变

图2. 将ABE-AAV9单次注射到人类早衰症小鼠模型体内来校正致病性DNA、RNA和蛋白质

体内碱基编辑挽救了早衰症小鼠的血管病理表型，维持了血管平滑肌的细胞数量，防止了外膜纤维化。单次注射ABE AAV9到出生后14天的早衰症小鼠中可以提高其生命力，并将小鼠的中位寿命从215天延长到510天，这些发现为体内碱基编辑通过直接纠正疾病的根本原因来治疗HGPS和其他遗传疾病提供了依据。改进的ABE可能进一步提高编辑效率或减少所需的剂量，从而更好的挽救表型，一些额外的研究可能进一步推进碱基编辑治疗早衰症的临床应用。

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撰文：周晓佩

编辑：刘振兴

审核：张贤钦