2021年9月3日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的RichardM. White和Lorenz Studer团队在《Science》杂志上发表了“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”，该团队使用人类多能干细胞衍生的癌症模型与斑马鱼转基因的组合，证明了BRAF V600E的转化能力以及其他突变取决于起源细胞中存在的内在转录程序。在这两个系统中，黑色素细胞对突变的反应都较弱，而神经嵴和黑色素母细胞群体都很容易转化。分析显示，这主要是由于祖细胞具有较高的染色质修饰酶的表达，如ATAD2，这是一种黑色素瘤活性因子，与SOX10形成复合物，并允许下游的致癌和神经嵴程序的表达。这些数据表明，致癌能力是由发育染色质因子调节的，从而促使这些致癌基因作出适当的反应。

 图1. 发育染色质因子允许致癌能力和肿瘤形成

DNA突变是致瘤性的，这取决于预先存在的转录程序，并且仅在某些细胞环境中，这称之为致癌能力。在皮肤中，BRAF V600E（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf (BRAF)，其中位于600位的缬氨酸被谷氨酸取代）激活神经嵴谱系程序，启动肿瘤形成。特别是，斑马鱼神经嵴细胞中特异表达的crestin基因，在黑色素瘤起始细胞中重新激活并在肿瘤中维持。神经嵴谱系特异性机制的激活以及 BRAF V600E等致癌基因突变是获得恶性状态的基础。然而，目前尚不清楚为什么需要神经嵴样状态，尤其易受BRAF的致癌转化，以及什么因素调节这种状态，就此问题，作者展开了一些列研究。

黑色素细胞谱系发展为一个细胞层级，从未分化的神经嵴细胞开始，经过成黑色素细胞阶段，最后分化为黑色素细胞，为了了解这一谱系中的哪些细胞对致瘤性损伤最敏感，作者设计了斑马鱼来启动肿瘤，通过使用阶段特异性启动子来驱动神经嵴细胞(sox10启动子)、黑色素母细胞（mitfa启动子）或黑色素细胞(tyrp1启动子)中的BRAF V600E。

为了从机制上研究黑色素细胞分化过程中精确阶段的致癌能力，作者建立了人类多能干细胞 (hPSC) 衍生的癌症模型，在 hPSC 中使用基因靶向引入致癌 BRAF V600E并灭活肿瘤抑制因子RB1、TP53（P53）和P16（以下称为3xKO细胞）。为了深入了解为什么这些细胞的致癌能力不同，作者在 WT 和 3xKO 背景下对神经嵴细胞、黑色素母细胞和黑色素细胞进行了 RNA-seq。之后，在上述的染色质修饰因子中，作者发现ATAD2（一种含溴结构域的腺苷三磷酸酶）在黑色素瘤患者中普遍扩增或过表达，并与预后差相关。为了测试ATAD2是否足以启动黑色素瘤，作者建立了转基因斑马鱼，可以使用tyrp1启动子在黑色素细胞中过表达BRAF V600E ATAD2。

图2. ATAD2对于黑色素瘤的起始是必要和充分的

总之，以上实验表明细胞对BRAF V600E的应答能力取决于该细胞预先存在的转录状态。作者发现神经嵴和黑色素细胞阶段都能够对BRAF V600E作出反应，并且ATAD2是黑色素细胞中黑色素瘤启动所需的致癌活性因子。

参考文献：Baggiolini A, Callahan SJ, Montal E, et al. Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma. Science. 2021;373(6559):eabc1048.

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撰文：王桂华

编辑：刘振兴

审核：张贤钦