先天性免疫缺陷(IEIs)，也称为原发性免疫缺陷，其特征是免疫系统缺陷导致疾病的易感性增加或免疫反应失调。大多数的IEIs是单基因突变导致的，目前超过430个致病基因已被报道。纯合、复合杂合、半合子突变（功能丧失）或亚等位基因突变（功能减弱）会引起典型的隐性IEIs，而杂合突变通过功能增强、显性负效应或单倍剂量不足导致显性IEIs。IKAROS，锌指(IKZF)蛋白家族是一组在造血过程中（尤其在淋系造血方面）发挥重要作用的转录因子，和免疫反应密切相关。这个家族的特征是在蛋白结构中间有与DNA结合的锌指(ZFs)结构域，在C末端有两个ZFs，与其他IKZF分子形成同源和异源二聚体。

2021年7月，东京医科牙科大学的研究者在Nature Immunology期刊上发表了题为“A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS”的论文，他们在一个缺乏B细胞和易感EB病毒的患者家系中发现了一个杂合的IKZF3错义突变，导致编码的AIOLOS蛋白第159位的甘氨酸变为精氨酸（在DNA结合域内，图1），进一步研究表明突变的AIOLOS不能识别典型的AIOLOS靶DNA序列，但获得了与新的AIOLOS DNA序列特异性结合的能力，且突变体通过显性负效应影响野生型 AIOLOS与DNA的结合能力。利用CRISPR–Cas9基因编辑技术构建相应的点突变小鼠，发现纯合和杂合突变小鼠也表现出B、T细胞发育缺陷的表型，此外EMSA、ChIP-Seq、Co-IP等实验证明突变后AIOLOS -IKAROS异源二聚体没有结合典型的AIOLOS - IKAROS DNA序列，而是和其他的DNA序列结合。AIOLOS突变后保留了结合IKAROS的能力，但干扰了IKAROS的正常功能。随后，研究人员删除了突变体AIOLOS中的异源二聚体结构域，发现B细胞和T细胞缺陷的表型被回补（图2），表明异常的异源二聚体具有致病性，为潜在的治疗方法提供了线索。研究者认为这是一种新的致病机制，称为“异源二聚体干扰”。

图1 在一个B细胞缺陷的患者家系中发现IKZF3杂合突变

目前的研究结果表明IKZF家族蛋白间存在异源二聚体干扰，其他转录因子，如Myc, NF-κB和STAT以异源二聚体的形式发挥作用，类似的转录因子异源二聚体干扰可能参与了疾病的发病机制，这有待进一步的研究。以往的杂合突变致病机制大多数强调显性负效应或单倍剂量不足，低估了异源二聚体的功能。异源二聚体干扰致病机制的发现有利于解释各种疾病的致病原因，也为疾病的治疗提供了新的思路。

图2 将突变的AIOLOS异源二聚体结构域删除能够回补免疫缺陷表型

参考文献: Yamashita M, Kuehn HS, Okuyama K, et al. A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS. 2021 Jul;22(7):893-903.

欢迎关注

（长按识别二维码）

遗传咨询、基因检测和科研合作请联系QQ：710334290

撰文：周晓佩

编辑：刘振兴

审核：张贤钦