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现代狂犬病疫苗生产用细胞和毒种:现状和前景(3)
王月 黄思佳综述 严家新审校
(原载《国际生物制品学杂志》2012,35(5):237-241)
3. 狂犬病疫苗使用的主要毒株
由于目前人用狂犬病疫苗都是灭活的,理论上讲,任何狂犬病毒株都可以用来制备疫苗。实际上,现代人用狂犬病疫苗必须经过浓缩和纯化,如使用强毒株将对生产者构成严重生物安全问题。这样的狂犬病案例也确实曾发生在一个实验室工作人员身上,当他在制备试验用动物口服狂犬病疫苗时[22]。此外,与减毒株相比,强毒株的病毒产量通常较低。
3.1 国外使用的三个主要毒株系列
国外使用的疫苗株全部可归类到巴斯德毒株(PAS)、Flury株、SAD株及它们的衍生株。这三个系列中。这些毒株都已完全适应在体内和体外培养。
3.1.1 PAS株 PAS株于1882年分离到,是最古老的狂犬病毒疫苗株 [23],用于制备神经组织疫苗(NTV)。此病毒株仅在兔细胞传代。随后泛美人兽共患病中心出现著名的PV株,虽然没有文件记载的确切来源,但可能来源于PAS株[24]。动物研究中使用的标准攻毒株CVS来源于PV株。此外,普遍认为PM株也来源于PAS株。PV-2061株,更准确的说PAS-2061株,是PV株 (或PAS株) 在兔脑传至2061代,之后在Vero细胞适应传至19代,再转向BSR细胞(BHK-21细胞的克隆)传代5次[24]。PAS株及其衍生株已经用于大量人用狂犬病疫苗制备,不包括原代地鼠肾细胞疫苗(PHKCV)和纯化鸡胚细胞疫苗(PCECV)。然而,PV株 (或PAS株)及其衍生株的残余毒力仍然是个严重的生物安全问题。Fermi疫苗使用PV株,1960年在巴西的一次事故中直接导致至少18人患狂犬病死亡[25]。
3.1.2 Flury株 狂犬病毒Flury株于1939年在美国乔治亚州分离到,在鸡胚细胞上传代减毒。LEP病毒株和HEP病毒株的开发原本是期望能代替NTVs,但使用全鸡胚开发出人用狂犬疫苗的尝试最终失败。随后开发的纯化鸡胚细胞疫苗使用的LEP-c25病毒株是来源于兽用疫苗株LEP-c23。
3.1.3 SAD株 狂犬病毒SAD株于1935年在美国阿拉巴马州分离。其衍生株CL-60和 Vnukovo-32已经在加拿大和俄罗斯用于原代地鼠肾细胞疫苗的制备。许多SAD的减毒衍生株,譬如ERA株、 SAD-B19株、SAG-1株和SAG-2株,已经广泛用在狂犬病减毒活疫苗中,用于野生动物的口服免疫,或狗和其他动物的注射免疫接种[26, 27]。
3.2 国内使用的疫苗株
除了引进上述毒株外,国内使用有自主知识产权的毒种主要有2种[28]:
3.2.1 aG株 该毒株来源于1931年由北京捕杀的犬脑,经兔脑连传50代,命名为北京株狂犬固定毒。于1980年以前,我国曾此毒株作为羊脑疫苗的生产毒株。于1965年开始,此固定毒株通过地鼠肾细胞适应传代,及后来在豚鼠脑与单层细胞培养交替传代而得到aG株。
3.2.2 CTN株 该毒株于1957年分离自山东省死于狂犬病患者的脑组织。先后在小鼠脑内和人胚肺二倍体细胞株多次连续传代而获得。此毒种后来又经在Vero细胞上连续多次传代而适应该细胞。1982年获卫生部同意将此毒种扩大使用。l984年,WHO狂犬病专家委员会第七次报告中,将我国CTN-l株认可为狂犬病病毒固定毒株,列为可用于生产疫苗的病毒株。
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