当候选疫苗出现时，在考虑大规模使用此疫苗之前，必须通过一系列的小型临床试验证明其安全性。早在人痘接种于1722年引入英国时，就认为需要这方面的研究，王室允许种痘于6个死囚，以确定免疫程序的安全性（5,8）。如果他们幸存下来，这些犯人就可以因参与试验而获得赦免。在1721年11月，王室在伦敦报纸上宣布威斯敏斯特地区的圣詹姆斯教区的一些孤儿将会作为评价儿童人痘接种效果的实验对象而进行接种(5,6)。在18世纪20年代，应用犯人和秘密选中的孤儿进行疫苗安全性研究的先例一直持续到20世纪70年代中期。例如在20世纪50年代，脊髓灰质炎灭活疫苗最初在成年犯人志愿者中进行了安全和免疫原性测试，而脊髓灰质炎减毒疫苗早期则在秘密选中的儿童中评价。在20世纪70年代早期对这群人，尤其是犯人的实验伦理标准进行了重新评价。一项新共识认为，犯人生活在受强迫的环境中，而在这个环境中很难保证犯人的知情权。因此到20世纪70年代中期应用犯人志愿者进行评价疫苗的安全性和免疫原性的I期研究实际上已经停止。

还有一个长期存在的传统是用攻毒试验评价候选疫苗的功效。从詹纳的著名实验开始，在八岁男孩詹姆斯· 菲普斯(James Phipps)的手臂上接种了牛痘。詹纳写到:

“小男孩的手臂上有脓疱，进行天花接种后，接种点与脓疱完全不同，如不是特别留心，几乎觉察不到，以至我几乎不能说服我自己这个病人可能抵抗天花。然而，在他接种几个月后，证明了他是安全的。这个例子激发了我的自信，而且只要我可以再一次获得来源于牛的病毒，我就安排一系列的接种。我一个接一个地接种了许多孩子，并且在数月以后让他们暴露于天花。一些孩子接种牛痘，一些孩子接种各种脓液，其他一些两种方法都用，但他们都能抵抗天花。”

为了准确理解詹纳用牛痘接种儿童，又用天花病毒攻击的试验背景，必须承认在18世纪后25年英国广泛进行着人痘接种 (72)。

在德国柏林，经济大萧条时期，鲁道夫·菲尔柯(Rudolf Virchow)医院淋病病房的内科医生沃尔夫冈·加斯帕(Wolfgang Casper)发明了一种由淋球菌荚膜多糖提取物组成的淋球菌疫苗(73)。在20世纪30年代，他进行了一个不寻常的临床试验去检测它的效率。加斯帕招募了10个之前已经患过淋病并且痊愈的穷人。这10个人被安排到这家医院的同一间病房，提供住宿。5个人接种他的淋病疫苗，另外5个人注射安慰剂。随后一个妓女志愿者被带到病房，与这10个病人共度一夜，每个人都和妓女发生性行为。在一周内，安慰剂组5个人中有4个人感染了淋病，接种加斯帕疫苗的5个人无一感染。

如第3节所述，最初评价候选疫苗安全性和免疫原性的小规模临床研究（一期研究）是任何疫苗评价的最关键一步。

对于某种容易对抗生素治疗产生耐药作用的感染性微生物疫苗以及已经建立极好实验性感染模型的疫苗来说，评价疫苗效果的实验性攻毒研究是疫苗发展中重要的一步。这些安全性、免疫原性以及攻毒试验的数据可用于判定候选疫苗是否值得在大规模临床试验中进一步进行评价。最近几年，这个过程已经用于对霍乱、痢疾志贺菌、疟疾以及流感疫苗的评价。参与这种临床试验的志愿者招募及获得知情同意，在当代有严格的伦理规范以确保他们了解存在的潜在危险和他们将要参与的实验步骤。因此20世纪80年代中期在泰国曼谷的玛希隆(Mahidol)大学热带医学系在WHO的赞助下建立了疫苗试验中心。这是在发展中国家的第一个此类机构。在这个中心里，在依据国际标准对实验方案从伦理和技术的角度进行严格审议后，可以进行各种病原体的攻毒研究（79）。

  1993年，在志愿者中评估疫苗效力的试验中，实验性攻击研究的相对重要性逐渐体现出来。此时，美国食品药品监督管理局（FDA）生物制品评价研究中心疫苗及相关制品顾问委员会投票表决认定，评价疫苗有效性的攻毒实验研究结果应该成为疫苗生产许可申请所必需的内容。该委员会考虑的一个典型案例是在美国成人旅客中应用的新型口服霍乱疫苗有效性实验。结论是，在美国成人疫苗效果评价中，攻毒试验与霍乱流行地区的临床实验相比，是一种更好的测试方法。一个更早的例子是，志愿者攻毒试验中所述的活的口服霍乱疫苗CVD103-HgR显示的效力足够为该疫苗在瑞士、加拿大、澳大利亚获得生产许可提供证明。

 [ 王月 黄思佳译  严家新校 ]

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