在美国，尽管目前可用药物和行为方法进行戒烟，烟草的使用仍然是头号可预防的死亡原因。全球每年约500万人的死亡可归因于烟草的使用，其中443,000例发生在美国。肺癌是美国男性和女性癌症死者的首要原因，并且烟草的使用要为这些案例中的87%负责。此外，从2000年到2004年，吸烟造成超过1930亿美元的医疗保健支出，包括直接的医疗费用和劳动生产力的损失。然而，4700万美国人仍不顾巨大的经济和健康代价而继续吸烟。近期的调查估计，目前70%烟民想要戒烟，并且其中约一半的人初次尝试戒烟就会成功。不幸的是，在没有个别指导或药物干预的情况下，他们中仅有不到5%的人能保持戒烟超过3个月到一年。

烟瘾的药物疗法

一些业经食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的戒除烟瘾的药物疗法目前已面市。这些疗法包括直接的尼古丁替代治疗（nicotine replacement therapy，NRT）、抗抑郁药物治疗和一种尼古丁受体部分拮抗剂治疗。NRT能替代由香烟带来的尼古丁并且有助于减轻戒烟症状。它可以通过几种不同的剂型如咀嚼片、含片、膏药、鼻腔喷雾剂和呼吸剂来实现，并能将初次戒烟成功率提高50%到70%。然而，这也会导致一些中枢神经系统（central nervous system，CNS）的不良反应，包括头痛、恶心和血压升高。安非他酮(Zyban—GlaxoSmithKline)是一种抗抑郁药，能作用于CNS中的位点，从而提高脑部去甲肾上腺素和多巴胺的浓度，降低烟瘾和戒烟的症状。Varenicline(Chantix—Pfizer)是一种尼古丁受体部分拮抗剂，能阻止尼古丁与其脑部受体相互作用。虽然安非他酮和varenicline都已被证明能在临床试验中提高持续戒烟的成功率，但是这些疗法仍与一些潜在的严重CNS不良反应相关，诸如恶化先前就存在的精神病状况和自杀行为。虽然这些已创立的疗法能提高戒烟率，但长期戒烟率仍然较低。所以，对更好的戒烟方法的需求是相当明显的。

尼古丁结合疫苗

尼古丁结合疫苗是一种新的、免疫学的戒烟方法。这些疫苗会诱导体液免疫反应，导致特异性针对尼古丁的抗体形成。尼古丁本身是一种小分子，吸入后能于1分钟内轻松地通过血脑屏障，但不会诱导机体的免疫反应。因此，尼古丁必须经化学联接或结合到载体蛋白才能诱发生成抗尼古丁抗体的免疫反应。被吸入后，来自香烟的尼古丁会可逆地结合那些循环的抗体，形成一种因太大而不能通过血脑屏障的免疫复合物。尼古丁这种与其受体的可逆结合，会导致多巴胺分泌的减少并阻止反馈途径的活化。尼古丁疫苗的作用机制是独特的，其原因在于疫苗能诱导产生与药物本身而不是脑部尼古丁受体相作用的抗体，从而仅会诱发最低限度的CNS相关不良反应。不是所有吸入的尼古丁都能与循环抗体相结合，而这种药物动力学性质就会允许一小部分尼古丁穿过血脑屏障。未结合尼古丁的含量取决于若干参数，包括所抽香烟的数量、抗体水平和尼古丁的组织分布。

目前，三种尼古丁结合疫苗正在进行临床试验研究：NicVAX (Nabi Biopharmaceuticals)，NicQb (Cytos Biotechnology)和TA-NIC(Celtic Pharma)。这些疫苗的发展始于约10年前，并且三种疫苗都已表现出肯定的I期和II期实验结果（表1）。在小鼠身上进行的NicQb初步研究表明，这种疫苗使大脑中尼古丁的分布区缩小了超过50%。

三种疫苗都已被证明是安全的，且在I期试验中有良好的耐受性，只有轻微局部或全身反应被观察到。最常见的局部反应是肌肉疼痛和压痛，而最常见的全身反应是发热、头痛和恶心。另外，抗体滴度在6个月后减弱，这促使II期试验中采用加强剂量，作为一种对抗随着时间推移免疫力下降的策略。已发布的NicQb II期试验结果说明，在能实现高抗体滴度(疫苗组的57% vs.安慰剂组的42%，P =0.004)时，抗尼古丁的预防接种能显著地提高长期戒烟率（长达一年）。另外，NicVAX的一次安全性与免疫原性试验显示，一种剂量依赖的抗体能应答该疫苗，最高剂量的200μg疫苗诱导的抗体浓度被认定是有效的。这两项研究的结果表明，循环抗体的量越多就会使疫苗效力的水平越高。2006年，NicVAX的制造商被FDA指定可走审批程序的快速通道，并且荣获国立药物滥用研究所数百万美元的拨款以资助进一步的临床试验。接着NicVAX进入两个关键的III 期试验，有成为第一种上市疫苗的希望。最近，在2011年7月18日和2011年11月7日，Nabi Biopharmaceuticals宣布了这些试验的不利结果。虽然这两项试验都没有达到它们提高16周至12个月时的戒烟率这一首要目的，但是这些疫苗确实有临床上可接受的安全性与耐受性。尽管出现了这些不利的试验结果，Nabi 仍计划推进一项临床研究，来检测与varenicline 结合的NicVAX；该研究预定在2012年下半年会得出结论。

免疫学方法:优势与缺点

和其它任何戒烟策略一样，免疫学方法也有若干优缺点。坚持是戒掉烟瘾的关键因素；因此，尼古丁结合疫苗的一个潜在优点在于，相对于目前的药物疗法的每日服药，它的疗法是只需在几个月内注射几次。而且，和中枢作用药物相比，这些疫苗引起的CNS不良反应更少，因为预防接种是高度特异地针对结合尼古丁的。根据其作用机制，尼古丁结合疫苗的一个潜在应用是，和其它药物如安非他酮的结合来帮助减轻不良戒烟症状。然而，这种疫苗仍面临一些挑战，包括费用和可行性。另一个缺点是尚未确定维持戒烟所需的疫苗作用时间和抗体水平。注射接种方式也会成为那些害怕打针的患者的潜在障碍。

结论

尼古丁疫苗的前景将取决于仍在进行的III期试验。如果试验能成功，将会有以下结果，包括疫苗的预防性使用得以防止尼古丁成瘾、尝试戒烟的预备期内吸烟频率的降低，或者最有希望的是预防已戒烟烟民的烟瘾复发。作为药物滥用与依赖的一种治疗措施，疫苗的设计旨在打破尼古丁成瘾与复发的循环。戒烟市场预计每年增长11%，到2018年将增长到38亿美元。若得到批准，这些疫苗将可能帮助数以百万计的烟民实现他们持续戒烟的目标。

[Journal of the American Pharmacists Association，2012， 52(1)：116-118 翟珑山 闫新业译 严家新校 ]

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