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狂犬病的发病机理(18)

已有 445 次阅读 2024-12-1 15:52 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

狂犬病的发病机理(18)

大型学术专著《狂犬病(RABIES)》第9章的译文(18)

前记: 目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病的科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年５月面世。该书共有22章，其中第9章是《狂犬病的发病机理（Pathogenesis）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。

第9章狂犬病的发病机理（Pathogenesis）(18)

8. RABV感染在中枢神经系统引起的结构性损伤(7)

(Structural damage caused by RABV infection in the CNS )

8.4 血脑屏障（Blood-brain-barrier，BBB)

血脑屏障（BBB）是将循环血液与中枢神经系统（CNS）的脑细胞外液分隔开的一种结构。它存在于所有毛细血管周围，由毛细血管周围的紧密连接构成（Hamilton, Foss, & Leach, 2007）。内皮细胞限制了微观物体、大分子或亲水分子（如蛋白质）向脑脊液的扩散，而允许小的疏水分子（如氧气、二氧化碳和激素）通过（Gloor et al., 2001）。屏障细胞通过特定蛋白质主动运输代谢产物（如葡萄糖）穿过屏障。在中枢神经系统感染和自身免疫过程中，血脑屏障完整性的丧失通常与神经症状的出现有关。血脑屏障、中枢神经系统缺乏淋巴引流、低 MHC(主要组织相容性复合体)表达以及免疫抑制分子水平升高，共同导致了相对于身体其他部位的免疫隔离（ immunological isolation）状态(Davis, Rall, & Schnell, 2015; O’Donnell & Rall, 2010)。

研究发现，减毒的 RABV CVS-F3毒株感染在无神经后遗症的情况下会增加血脑屏障的通透性并引发中枢神经系统炎症，从而导致病毒从中枢神经系统中清除（Phares et al., 2006）。血脑屏障完整性的丧失与多种趋化因子/细胞因子的表达以及 CD4 和 CD19 阳性细胞在中枢神经系统中的积累有关，尤其是在小脑中。进一步的研究表明，RABV街毒株（例如 SHBRV）能够在周边诱导强烈的病毒特异性免疫反应，但无法增强血脑屏障的通透性。因此，免疫效应物无法进入中枢神经系统，导致感染动物死亡（Roy & Hooper, 2007）。

在本研究中，作者使用了对 SHBRV 感染敏感性低于129/SvEv小鼠的 PLSJL小鼠，这在很大程度上是由于PLSJL小鼠在对感染的响应中调节血脑屏障通透性变化的能力增强。用类固醇激素脱氢异雄酮（DHEA）治疗 SHBRV 感染的小鼠会降低血脑屏障的通透性，导致死亡率升高。另一方面，用髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）对感染 SHBRV 的小鼠进行免疫接种，可诱导广泛的血脑屏障通透性增加和中枢神经系统炎症，从而提高病毒清除率并改善生存率（Roy & Hooper, 2007; Spitsin et al., 2008）。后续研究表明，只有感染固定病毒株（CVS-F3、CVS-B2c、HEP）会导致血脑屏障通透性增强，而感染街毒株 RABV（SHBRV、DRV）则不会（Kuang et al., 2009; Roy & Hooper, 2008; Zhao, Toriumi, Kuang, Chen, & Fu, 2009）。RABV 固定毒株不仅能够诱导清除中枢神经系统中的固定毒株，还能清除街毒株（Faber et al., 2009; Li et al., 2012; Wang et al., 2011）。已有研究证实，这些固定病毒株能够增强血脑屏障的通透性，使致敏 B 细胞进入中枢神经系统并原位产生病毒中和抗体，从而清除中枢神经系统中的 RABV（Hooper, Phares, Fabis, & Roy, 2009; Roy & Hooper, 2007）。

总体而言，这些研究表明，诱导固有免疫是 RABV 减毒的重要机制之一。小剂量RABV 固定株感染能够诱导固有免疫反应，包括固有免疫基因的表达、炎症细胞浸润、细胞凋亡诱导以及血脑屏障通透性增强。这也表明，RABV固定株尤其是大剂量感染时，可能通过免疫介导的致病机制诱导神经系统疾病（Sarmento et al., 2005）。另一方面， RABV 街毒逃避固有免疫是狂犬病的致病机制之一。然而，导致感染个体死亡的原因尚不完全明确。

(未完待续）

参考文献：

Alan C. Jackson., Pathogenesis, in: RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT, 4th edition,https://shop.elsevier.com/books/rabies/fooks/978-0-12-818705-0

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