这是大型权威学术专著《RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT（狂犬病的科学基础和管控）》的第11章，作者是法国巴斯德研究所（Institut Pasteur）的Monique Lafon博士。 

11.2 狂犬病毒的先天免疫反应(7)（RABV innate immune response）

11.2.3 神经系统的先天免疫反应(3)(Innate immune response in the NS ）

11.2.3.2 RABV限制NS内的炎症反应(2) (RABV limits the inflammatory response in the NS )

除了唯一的例外，即接种了编码趋化因子的重组RABV的小鼠因单核细胞和T细胞大量涌入大脑而死亡的实验(Zhao, Toriumi, Kuang, Chen， & Fu, 2009)，其他大多数实验证据都表明，炎症不会促进RABV感染，而是限制病毒通过NS的传播。在RABV感染之前，用促炎髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫小鼠，提高了小鼠对强毒蝙蝠RABV毒株的存活率，相反，用类固醇激素和米诺环素(minocycline，一种具有抗炎特性的四环素衍生物)治疗可降低脑炎症，增加了死亡率(Jackson, Scott, Owen, Weli， & Rossiter, 2007;Roy & Hooper, 2007)。此外，重组RABV过度表达TNF- α通过诱导强烈的细胞浸润和小胶质细胞激活来减弱RABV的复制 (Faber et al., 2005）。感染NS中的这种低炎症反应可能有助于保持血脑屏障的完整，这与RABV致病性相关。非致病性RABV毒株触发血脑屏障的早期和短暂开放，而致病性毒株则不会 (Chai, He, Zhou, Lu, & Fu, 2014; Miao et al., 2017; Phares, Kean, Mikheeva, & Hooper, 2006; Roy, Phares, Koprowski, & Hooper, 2007)。

综上所述，这些数据表明，致病性RABV毒株在NS中引发中度炎症反应，并提示在感染过程中建立了调节机制以减少RABV诱导的NS炎症。

神经炎症的局限性由几种机制引起。RABV感染避免了神经元凋亡(Lafon, 2011)，很少感染神经胶质细胞或仅短暂感染(Pfefferkorn et al.， 2016);感染的这两个内在特征有助于限制神经炎症。此外，在RABV感染过程中，NS中抗炎分子的表达上调。抗炎可溶性蛋白TNFR1和2就是这种情况，它们可以干扰TNF（肿瘤坏死因子）与其受体的结合 (Chopy, Pothlichet, et al., 2011)。细胞因子信号传导抑制因子(SOCS)也是如此，SOCS是一种负性控制细胞因子信号转导的蛋白质家族，RABV感染狗的大脑中，在受感染神经元附近的非感染细胞中，SOCS-1被上调(Nuovo et al., 2004)。  更重要的是，RABV上调了非经典MHC分子HLA-G和PD-1(程序性死亡蛋白-1)的配体B7-H1(也称为PD-L1)在神经元中的表达，在PD-L1感染的NS中也是如此(Lafon, 2011;Lafon et al.， 2008,2005)。此外，RABV、HLAG和PD-L1分子利用它们的免疫耐受特性(见下文)，现在也被认为提供了限制组织炎症的负反馈(Carosella, Moreau, Aractingi， & Rouas-Freiss, 2001;Francisco et al.， 2009;Phares, Stohlman, Hinton, Atkinson， & Bergmann, 2010)。

对于PD-L1来说尤其如此，它在病毒性脑炎期间抑制促炎分子(如iNos和tnf - α)的表达 (Phares et al., 2010)并激活T调节细胞(Tregs)，从而限制神经退行性疾病的炎症(Francisco et al., 2009; Sheean et al., 2018)。而HLA-G通过促进IL-4、IL-3和IL-10的分泌以及下调IFN γ和 TNF- α的产生，从而影响细胞因子向Th2模式的平衡(Carosella et al.， 2001)。

RABV感染对炎症的限制可能通过以下途径实现:(1)减少单核白细胞、单核细胞和巨噬细胞进入神经系统，(2)维持血脑屏障的不渗透性，(3)最大限度地减少可能损害神经系统功能和宿主生存的神经毒性分子的释放。这些条件不仅可以保持受感染神经网络的完整性，还可以保持宿主的生命，使病毒在受感染宿主过早死亡之前到达脑干和唾液腺。

（未完待续）

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Anthony R. Fooks & Alan C. Jackson主编，《RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT（狂犬病的科学基础和管控）》，简称《狂犬病(Rabies)》。该书最新版（第４版）共有22章，732页，由Elsevier Inc.旗下的学术出版社（Academic Press）出版。Rabies - 4th Edition | Elsevier Shop 。

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