丽沙病毒和狂犬病疫苗(Lyssaviruses and Rabies Vaccines)(32)

最新学术专著《PLOTKIN'S VACCINES（疫苗学）》第51章

目录

1.　历史背景

2.　临床表现

3.　应用病毒学

4.　与预防相关的发病机制

5.　诊断

6.　流行病学

7.　非咬伤传播

8.　人狂犬病

9.　疫苗接种

10.　细胞培养狂犬病疫苗

11.　免疫方案

12.　血清和疫苗预防

13.　历史上的免疫结果

14.　免疫的持久性和加强针

15.　免疫抑制患者的疫苗接种

16.　针对“狂犬病相关”丽沙病毒的免疫保护

17.　免疫保护的相关因子

18.　预防失败案例

19.　不良反应

20.　疫苗接种指征

21.　疫苗接种的禁忌证

22.　预防和控制的公共卫生考虑

23.　“下一代”狂犬病疫苗?

24.　单克隆抗体

25.　结论

26.　关键文献

27.　文献

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(32)

16. 预防“狂犬病相关的”丽沙病毒(PROTECTION AGAINST “RABIES-RELATED”LYSSAVIRUSES)

尽管认识到狂犬病毒变种在全球的高度多样性，但传统的人类和家养动物狂犬病疫苗的效果仍然很好。然而，依据经典狂犬病毒制备的生物制剂是否能够针对狂犬病毒属的其他病毒种类提供保护仍然存在争议。虽然有报告说，接种了当前商业狂犬病疫苗的动物感染了不同的丽沙病毒(如拉各斯蝙蝠病毒)，但迄今为止，在接种了狂犬病疫苗的人类身上还没有出现过这种情况(尽管在许多风险可能最高的地理位置，监测远不够理想，而且缺乏诊断确认)。某些抗体是能交叉中和的，交叉保护在被一些密切相关的遗传谱系Ｉ的丽沙病毒攻击的动物中是足够的，例如欧洲蝙蝠丽沙病毒和澳大利亚蝙蝠丽沙病毒在通过肠外途径感染时情况就是如此，尽管不一定是在严重的脑内接种后。这尤其有助于预防由欧洲蝙蝠丽沙病毒引起的狂犬病，尽管滴度可能会有更多的变化。然而，欧亚和非洲丽沙病毒中属于关系较远的遗传谱系的病毒的结果取决于相对的遗传差异，对于遗传关系最远的丽沙病毒，可预测到的交叉保护较低。

17. 免疫保护的相关因素(CORRELATES OF IMMUNOPROTECTION)

使用强效狂犬病CCV进行PrEP导致快速诱导VNA。疫苗接种还诱导产生强大的记忆B细胞和CD4 + T辅助细胞反应，允许在再次暴露后快速产生VNA的回忆反应，希望这种反应是源自疫苗抗原，但实际上也可能是源自病毒。

虽然PEP保护人类的确切机制尚不清楚，但VNA发挥了主要作用。中和作用可能以不同的方式起作用，而且只有与巨噬细胞相互作用的单克隆抗体才能有效地保护小鼠免受疾病侵袭，这一事实可能表明，病毒攻击后的抗体保护涉及某种复杂的机制。

组织培养来源的浓缩和灭活狂犬病疫苗在给药后几小时内可诱导高水平的循环干扰素，如果在病毒攻击之前或之后不久给予，可保护动物免受狂犬病毒感染。然而，这种细胞因子诱导的保护不是特异性的，因为从不相关的病毒(如流感病毒和克恩峡谷病毒（ Kern Canyon viruses）)生产的浓缩疫苗也可以获得类似的保护。然而，只有在狂犬病毒攻击前几天接种狂犬病疫苗才能起到保护作用。在实验动物中，在攻毒数小时后开始治疗时，除狂犬病疫苗外，联合采用干扰素或干扰素诱导剂的治疗比单独接种疫苗更有效。考虑到抗体的关键效用，干扰素和其他细胞因子在人类预防中的额外作用可能很重要，但尚未明确。

当人类被患狂犬病的动物咬伤时，病毒的变种、剂量、入侵途径和严重程度在本质上是不受控制的变量。因此，对于人类或其他动物，没有明确的“血清保护性(seroprotective)”抗体水平作为可预测结果的绝对指标。WHO的 0.5 IU/ mL的国际标准仅仅是一个武断选择的水平，作为一个代表性数值，定义了参考实验室在血清中和试验中可以测量的给定VNA含量。然而，没有疫苗是100%有效的，也没有固定水平的VNA绝对可以作为直接结果的复制品。在实践中，在暴露于病毒后，以前接种过疫苗的人应该立即接受伤口护理和疫苗加强针，以诱导快速的记忆反应，而不是依靠常规的实验室抗体检测或预先确定的滴度来决定医疗提供者的免疫接种过程。同样，在疫苗效力的实验测试中，没有检测到VNA的动物可能在受到病毒攻击时得到了保护，而滴度甚至大于0.5 IU/mL的动物也可能发生狂犬病。显然，病毒感染后狂犬病预防期间的免疫反应是复杂的，VNA显然是重要的，但更深入地了解相关过程的基础应导致更理智的干预和改进未来生物制剂的更具战略性的发展。

18. 预防失败(PROPHYLAXIS FAILURES)

大多数人类狂犬病病例的发生是因为没有采取预防措施。虽然现代狂犬病预防措施非常有效，但如果不遵循建议，可能会出现失败。由于未经检测的咬人动物是否患有狂犬病通常是未知的，因此不可能给出真实失败率的数字，但可能低于1%。大多数失败涉及PEP不足，例如暴露和开始治疗之间的延迟，以及未给予RIG，还可能涉及严重情况，例如头部和颈部多处咬伤，或气溶胶暴露。

例如，Thraenhart和他的同事回顾了28例狂犬病病例，这些病例是在采用了现代CCV进行PEP的情况下发生的。在90%的病例中，RIG没有使用，或者使用不当。其他错误包括在接种疫苗前超过24小时采用被动免疫(这可能干扰了免疫的主动诱导)，不正确的局部伤口清洗，将疫苗注射到臀部而不是三角肌，以及延迟开始免疫接种。只有两名患者，他们都有严重的面部损伤，被认为是“真正的”预防失败。同样，Wilde 详细描述了15例明显失败的病例(例如，预防延误、缺乏或不当使用RIG、缝合伤口等)，Shantavasinkul 和Hemachudha也描述了其他病例。

在暴露于狂犬病后接种疫苗的一些受试者中，曾出现过早死（early death）现象。例如，接种了疫苗但仍然患上狂犬病的动物比未接种疫苗的动物死亡得更快。目前尚不清楚免疫反应的哪一部分可能加速死亡。Wil lloughby回顾了这一主题，并得出结论，尽管在被狂犬病蝙蝠咬伤的患者中有这种说法，但人类的早死尚未得到令人信服的证明。

一项对1500万剂PCECV接种后有效性的后续研究报告了47例疑似失败。所有病例均发生在印度和泰国，这些病例均未完全遵循WHO 的指导方针。失败可能与任何与PEP建议的重大偏差有关。虽然罕见，但伴随不幸事件的“完美风暴（pefect storm）”可能会导致潜在的失败，包括严重的、未经清洗的暴露，例如，在免疫功能低下的老年人中，因面部/头部的咬伤而有大量狂犬病毒入侵，再加上延迟超过几天，这可能会使干预的尝试失败。　　

 (未完待续）

参考文献：

Plotkin's Vaccines，8th Edition， Authors: Walter Orenstein, Paul Offit, Kathryn Edwards, Stanley Plotkin， Hardback, ISBN: 9780323790581, eBook ISBN: 9780323790598， Copyright: 2023, Publication Date: 04-04-2023, Page Count: 1808, Imprint:Elsevier,https://shop.elsevier.com/books/plotkins-vaccines/orenstein/978-0-323-79058-1　

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