丽沙病毒和狂犬病疫苗(Lyssaviruses and Rabies Vaccines)(27)

最新学术专著《PLOTKIN'S VACCINES（疫苗学）》第51章

目录

1.　历史背景

2.　临床表现

3.　应用病毒学

4.　与预防相关的发病机制

5.　诊断

6.　流行病学

7.　非咬伤传播

8.　人狂犬病

9.　疫苗接种

10.　细胞培养狂犬病疫苗

11.　免疫方案

12.　血清和疫苗预防

13.　历史上的免疫结果

14.　免疫的持续和加强接种

15.　免疫抑制患者的疫苗接种

16.　针对“狂犬病相关”丽沙病毒的免疫保护

17.　免疫保护的相关因子

18.　预防失败案例

19.　不良反应

20.　疫苗接种指征

21.　疫苗接种的禁忌证

22.　预防和控制的公共卫生考虑

23.　“下一代”狂犬病疫苗?

24.　单克隆抗体

25.　结论

26.　关键文献

27.　文献

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(27)

11. 免疫方案(IMMUNIZATION SCHEDULES)(6）

3)备选疫苗接种方案和接种途径(Alternative Vaccine Schedules and Routes)(2)  

b.使用皮内接种途径的方案(2)

在一些国家，例如美国，由于从市场上取消了皮内接种配方的许可，情况变得更加复杂。虽然多次0.1 ml皮内接种剂量可以从含有供肌肉内接种剂量的小瓶中取出，但这种做法通常被认为是超说明书使用。然而，将供肌肉内注射用的疫苗用于PEP皮内免疫在泰国和其他国家获得许可，使 CCVs更容易用于狂犬病毒暴露的处置。

与单个位点接种相比，Warrell和他的同事建议采用多位点皮内接种以提高免疫原性。根据其中一种方案，在8个不同位点皮内施用HDCV或PCECV(在第0天在三角肌、肩胛上、大腿和腹壁；第7天给予三角肌和大腿4个0.1 ml剂量；在第28天和第91天施用单剂量于三角肌)。然而，该方案诱导VNAs 的速度并不比其他方案快，患者抱怨不方便，并且在咬伤和粘膜暴露时仍然建议要使用RIG。随后，提出了四位点皮内PEP方案，即第0天接种4个0.1 mL，第7天接种2个0.1 mL，第28天和第90天各接种1个0.1 mL。与单个位点肌肉内、8位点皮内和2位点皮内接种方案相比，4位点方案的免疫原性相同或更好(表51.8)。数据显示完全的血清转换也在加速的四位点方案（在第0、3和7天接种）中获得。

Phanuphak和同事开发了一种皮内接种方案，成为泰国多年来使用的标准处治方案。PVRV或PCECV分别于第0、3和7天在两侧三角肌上各皮内注射0.1 mL，然后在第28和90天单次注射。然而，由于许多患者在未发病的情况下并没有在第90天时返回打针，泰国方案改为在第28天注射两次，此后就再不注射。新方案在90天时所产生的狂犬病VNA相同。在印度进行了皮内接种方案的比较，在那里，8位点方案能诱导更高的VNA滴度，特别是在第7天时。迄今为止，研究已经证实，皮内接种比全程肌肉接种CCV要便宜得多。虽然官方不建议这样做，但在实践中，有时会将重新配制（复溶）的疫苗在冰箱中保存几天，以便用同一小瓶中的疫苗用于进行前三次的注射。迄今为止，这种具体做法尚未导致已知的疫苗接种失败。然而，由于这些疫苗小瓶本来是打算在6-8小时内一次性使用的，因此建议保持在冷链(即2-8°C)中并避免污染。

在欠发达国家进行了许多关于使用皮内疫苗接种的临床研究，特别是调查这种途径的免疫原性是否可以避免RIG的需要。例如，在泰国比较了HDCV或PVRV疫苗接种后的狂犬病VNA反应。在第14天，两组的所有疫苗接种者血清均呈阳性，而在第90天，95%的PVRV疫苗接种者和96%的HDCV疫苗接种者的VNA水平足够高。皮内PVRV或PCECV与肌内PCECV的比较显示VNA反应无显著差异。然而，泰国红十字会使用的皮内接种方案，即使是双倍剂量，也没有比传统方案更快地诱导VNA，并且在暴露后的第一周内，仍然需要给予RIG以提供被动免疫。此外，泰国工作人员还模拟了在先前接种过PVRV皮内或肌肉注射疫苗的受试者中接种两剂PEP加强疫苗。先前曾接种过疫苗受试者在进行皮内注射加强后都出现了记忆性VNA反应，尽管这些反应比采用肌肉注射组来得慢且抗体水平较低。相反，一项采用四部位皮内接种方案的加强接种研究显示，VNA高于肌肉内免疫。使用泰国方案，如果皮内剂量为0.1 mL，并在第0、3、7和30天给予PVRV和PCECV，则皮内途径均显示具有免疫原性(表51.9)。

迄今为止，在泰国对皮内接种PCECV进行了广泛的研究，包括同时使用或不使用HRIG的情况。两组的VNA峰值几何平均滴度(GMT)约为10 IU，已知没有失败病例。一项对健康志愿者的研究表明，即使在0.032抗原单位的剂量下，所有接受泰国红十字方案(即在第0、3、7和28天分别进行两次0.1 mL皮内注射，即所谓的2-2-2-0-2方案)的受试者在第14天产生VNA。在菲律宾对113名严重暴露于狂犬病动物的患者给予相同的方案和RIG，其中112人在第14天产生的VNA高于0.5 IU/mL。在印度，在第0、3、7、14和28天使用两个0.1 ml剂量的PCECV皮内注射方案导致所有受试者在第14天具有足够的VNA水平，但随后的滴度低于肌肉注射PCECV的平行组。

考虑到20世纪初患者每天皮下注射的大量神经组织疫苗，皮内途径提供了一种安全有效的替代方法，具有成本效益和剂量节约的好处。然而，即使是经过改进的泰国红十字会方案，仍然要求在一个月内去四次诊所。2014 - 2015年在泰国和菲律宾进行的一项研究评估了较短时间内的VNA反应，该研究仅要求患者在1周内3次就诊，包括在0、3和7日分别皮内给予4个剂量的PCEC，发现在未暴露者中有足够的血清学反应。部分基于这些先前的数据和最近对柬埔寨暴露者进行的一项观察性队列研究，提出了一种缩短的两个剂量、三次、一周内完成的皮内PEP方案。

总之，如果由经过培训的工作人员来执行，皮内接种方案的效果与肌肉内接种方案一样好，甚至更好，除非宿主可能因免疫抑制而产生较低的抗体反应。尽管目前在大多数发达国家(如美国)尚未获得许可，但在疫苗成本相对较高的发展中国家，使用CCV进行皮内接种已得到广泛和成功的实践，在应用于PrEP和PEP时，这种接种途径的效果被认为不低于肌肉内接种。 

表51.9　人在第0、3、7和30天皮内接种或第0、3、7和14天肌肉内接种疫苗后的狂犬病VNA滴度

Day（天），No. of Patients（病人数量）/GMT，Intradermal（皮内）PCECV，Intradermal（皮内）PVRV，Intramuscular（肌肉内）PCECV。　

a 括号内的值为GMT范围。GMT以IU/mL表示。

GMT：狂犬病毒中和抗体几何平均滴度；n，每个方案的患者数；PCECV，原代鸡胚细胞疫苗； PVRV，纯化的vero细胞狂犬病疫苗。

资料来源：Briggs DJ, Banzhoff A, Nicolay U, et al. Antibody response of patients after postexposure rabies vaccination with small intradermal doses of purified chick embryo cell vaccine or purified Vero cell rabies vaccine. Bull World Health Organ. 2000;78:696.

 　　 (未完待续）

参考文献：

Plotkin's Vaccines，8th Edition， Authors: Walter Orenstein, Paul Offit, Kathryn Edwards, Stanley Plotkin， Hardback, ISBN: 9780323790581, eBook ISBN: 9780323790598， Copyright: 2023, Publication Date: 04-04-2023, Page Count: 1808, Imprint:Elsevier,https://shop.elsevier.com/books/plotkins-vaccines/orenstein/978-0-323-79058-1　

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