使用改进的暴露前预防接种方案预防人类狂犬病:

美国免疫实践咨询委员会的建议(2022年)(4) 

前言：在美国CDC于去年5月6日出版的《发病率和死亡率周报（Morbidity and Mortality Weekly Report，MMWR)》上，正式发表了一份官方文件：《使用改进的暴露前预防接种方案预防人类狂犬病:美国免疫实践咨询委员会的建议（2022年）（Use of a Modified Preexposure Prophylaxis Vaccination Schedule to Prevent Human Rabies: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2022）》。此文全面深入地介绍了与狂犬病暴露前预防接种相关的理论和实践知识，有重要参考价值。现将此文全文翻译成中文分数次在此博客中发布，供关心狂犬病问题的网友们参考。 

目录

1. 背景

2. 对建议进行修订的理由

3. 重新定义风险类别

4. 最低可接受的狂犬病抗体滴度水平

5. 更新疫苗接种方案的依据和对加强针和抗体滴度检查的建议

6.　对狂犬病PrEP的建议

7.　临床指南

8.　这些更新的意义

9.　未来的研究

10. 参考文献 　　

5.更新疫苗接种方案的依据和对加强针和抗体滴度检查的建议

（Evidence for Updated Vaccine Schedule and Recommendations for Booster Doses and Titer Checks）

尽管尚未确定与针对狂犬病的保护作用的相关性，但狂犬病疫苗诱导的抗体水平的峰值达到或高于可接受的最低抗体滴度水平(≥0.5 IU/mL)，是对疫苗保护作用(即免疫原性)的一种间接的量度。初级免疫原性是指在完成推荐的初次疫苗接种后2-4周达到免疫原性高峰，并引发对狂犬病毒暴露的记忆反应。自2008年ACIP（美国免疫实践咨询委员会）的建议发表以来，科学家们一直在评估有关缩短狂犬病PrEP（暴露前预防）剂量方案的效力的数据。  

相关专家对1965-2019年期间发表的2剂初次系列疫苗接种方案(第0天和第7天接种)与2008年ACIP建议中提出的3剂系列疫苗接种方案(第0天、第7天和第21或28天接种)的科学证据进行了系统回顾。数据显示，2剂系列疫苗接种后的记忆反应可持续到第3年；然而，对2剂量系列接种后超过3年的记忆反应尚未进行评估。在缺乏可证实记忆性免疫反应的数据的情况下，工作组评估了可推断长期免疫原性(即2剂初次疫苗系列接种后超过3年的记忆性免疫反应)的方法。检查一个或多个抗体滴度被认为是推断长期免疫原性的一种方法，如下面的PrEP实施方案和长期免疫原性部分所述。作为对抗体滴度检查的替代，进行了第二次系统评价，以评估2剂量系列疫苗接种后再打加强针与不打加强针的比较。工作组采用了一种经过调整的GRADE分级方法，即对建议的评估、开发和评价进行分级( Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，简称GRADE)的方法，以４个级别来界定免疫原性证据的确定性，以1代表最高的确定性，以4代表最低的确定性。

在建议必有依据( evidence to recommendations，EtR)框架内，ACIP考虑了：狂犬病作为公共卫生问题的重要性；益处和危害(包括用 GRADE方法进行评估的证据)；目标人群的价值观和偏好；以及资源使用、利益攸关方的可接受性、实施的可行性以及预期对卫生公平的影响等问题。

PrEP方案和初次疫苗接种的免疫原性（PrEP schedule and primary immunogenicity）。系统评估选定了12项研究，其中共纳入了1,401名受试者。IM（肌肉内）和皮内疫苗接种的研究都被包括在内，因为这两种接种途径的初次接种的免疫原性相似。使用GRADE方法，工作组以中等(2级)确定性得出结论：2剂量(0和7天)IM接种方案的主要免疫原性与3剂量(0、7和21或28天)IM接种方案相当(风险系数= 1.00 [95% CI = 0.99-1.01])。根据这一发现和建议必有依据( evidence to recommendations，EtR)框架内的其他发现，ACIP审议了是否应该为所有需要狂犬病PrEP的人使用2剂(第0天和第7天)IM PrEP方案以替代3剂方案：目标人群对2剂系列接种的可接受性，实施2剂系列接种的可行性，最低限度的资源使用，以及由于2剂系列比3剂系列更廉价而使预期的卫生公平性增加。

PrEP（暴露前预防）方案和长期免疫原性（PrEP schedule and long-term immunogenicity ）。建议对有未察觉暴露风险的人进行连续抗体滴度检查。在最近的讨论中，ACIP支持这一建议，建议对有第１类风险的人每6个月检查一次狂犬病抗体滴度，对有第２类风险的人每两年检查一次。如前所述，保持抗体高滴度的主要原因是提供预防未察觉暴露的保护；然而，高滴度也能确保暴露后的记忆性免疫反应(即长期免疫原性)。

对于仅会遭遇可察觉暴露的处于持续风险中的人员(第３类风险)，对抗体滴度定期进行系列检查(如对第１类和第２类风险组所推荐的)被认为是不必要的；在初次2剂系列疫苗接种后1-3年内一次性检查狂犬病抗体滴度被认为是处于此类风险中的人员具有长期免疫原性的适当保证。这一结论的基本原理是，数据表明，执行狂犬病PrEP方案后1年的抗体滴度≥0.5 IU/mL是具有长期免疫原性的标志，并且已知2剂量系列接种的保护作用至少持续3年。

作为对第３类风险的一次性抗体滴度检查的替代方法，系统综述确定了两项研究的观察数据，这些研究表明，在2次剂量系列接种后，加强针引发了长达3年的记忆反应。由于2008年ACIP建议中推荐的PrEP系列接种的第三剂早在第21天就给予，并且已知可提供长期的免疫原性，因此建议在初次系列疫苗接种后，在第21天到第3年期间打一针加强针。工作组使用GRADE方法，以较低的(3级)确定性得出结论，在初次疫苗系列接种后第21天至第3年打一针狂犬病疫苗加强针比不打加强针能提供更好的长期免疫原性；较低的确定性是因为数据不是来自比较打加强针和不打加强针的随机对照试验。在评估这些数据后，ACIP建议在完成2针疫苗系列接种后的第21天至第3年，对已知暴露于狂犬病的持续和升高风险的人(即具有第３类风险的人)，采用IM途径接种狂犬病疫苗加强针作为抗体滴度检查的替代方案。在EtR（建议必有依据）框架内提出的建议的理由，包括狂犬病的公共卫生重要性、预期打一针加强针后相当理想的效果、预期不良影响最小、利益攸关方的可接受性以及实施加强接种的可行性。

(未完待续)

参考文献：

Rao AK, et al.，Use of a Modified Preexposure Prophylaxis Vaccination Schedule to Prevent Human Rabies: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2022. MMWR，Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:619–627. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7118a2. 

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