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呼吸道合胞病毒疫苗和单抗最新研究进展（13）精选

已有 6301 次阅读 2022-9-4 13:43 |个人分类:生物制品|系统分类:科普集锦

呼吸道合胞病毒预防制剂曙光在前:　

疫苗和单克隆抗体百舸争流

前言：

　　新冠病毒大流行的将近３年，也是世界疫苗行业突飞猛进、疫苗研发技术日新月异、硕果累累的３年。疫苗制备的多种技术途径都得到深度开发，若干种新兴的技术途径如mRNA疫苗获得了空前的成功，在世界各地大行其道，在多种传染病以及癌症和其他慢性病的防治领域都在不断开花结果。

　　　　呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是一种历史悠久、危害极大的传染病，其疫苗的研发已经有四十年的历史，但最初开发的疫苗反而会引发疫苗相关性呼吸道疾病（VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases），即未接触过RSV的儿童在接种了疫苗后，如果再接触到该病毒反而会发生更严重的RSV疾病。诸如此类的问题导致针对RSV的疫苗一直未能上市。乘新冠病毒疫苗大跃进的东风，已赚得盆满钵满的疫苗巨头如辉瑞（Pfizer)、莫德纳（Moderna）和葛兰素史克(GSK)等目前都在RSV的疫苗开发上快马加鞭，有望在较短时间内取得重大突破。

　　　　RSV疫苗和单克隆抗体研究领域来自世界各地的顶级研究人员（约５０人）近期联名在国际著名专业杂志《Lancet Infect Dis》上发表综述论文，介绍相关最新研究进展（见参考文献），本博客将分数次介绍此综述的主要内容。

目录：

摘要

一.　前言

二.　方法

三.　教训（Lessons learned）

四.　减毒活疫苗（live attenuated vaccines，LAVs ）

五.　嵌合疫苗（Chimeric ）

六.　亚单位疫苗（Subunit）

七.　基于颗粒的疫苗（Particle-based ）

八.　核酸疫苗（Nucleic acid）

九.　重组载体疫苗（Recombinant vectors）

十.　单克隆抗体（MAbs）

十一.　讨论　

十.　单克隆抗体（MAbs）

　　单克隆抗体（MAbs）因其对病原体的高度特异性而被称为对抗感染的灵丹妙药或魔弹（magic bullet）。对于RSV，随着对RSV融合（Ｆ，fusion）蛋白结构和免疫原性认识的增加，针对RSV pre-F蛋白（前融合蛋白）上高度中和敏感表位的下一代抗体应运而生。此外，下一代RSV抗体已被设计为包含Fc突变片段，以延长半衰期，并使所有婴儿在整个RSV季节内避免下呼吸道疾病。

主要的候选单抗药物是nirsevimab(以前称为med -8897)，这是一种针对F蛋白位点Ø的人源单抗，Fc部分有YTE突变，可以延长半衰期。2期临床试验的结果(n=1453)显示，nirsevimab对接受医疗护理的RSV LRTI（下呼吸道感染）的疗效为70% (95% CI 52 - 81)，对因RSV住院治疗的早产儿的疗效为78%(95% CI 52 ~ 90)，与3期临床试验的中期结果相似:在健康的晚期早产儿和足月婴儿(n=1490)中，对RSV引起的下呼吸道感染的疗效是75%(50 ~ 87)，与对RSV导致的住院的疗效是62%(-9 ~ 87)。nirsevimab的安全性与目前在有先天性心脏或肺部疾病的婴儿(n=310）和妊娠29周至35周的早产儿(n=615)中每月使用一次的标准的palivizumab治疗的安全性相似。发现有针对RSV单克隆抗体的耐药突变毒株产生，但对整个病毒复制无影响，在流行毒株中具有较低的自然发生频率。与已批准的palivizumab相比，nirsevimab最突出的优势是，与必须每月注射相比，一次肌肉注射就可以使婴儿在整个流行季节得到保护，从而降低了成本(预计会有类似疫苗的定价)，因而不仅可用于高危儿童，还可用于所有婴儿。

Clesrovimab (MK-1654)是一种半衰期延长的单克隆抗体，与nirsevimab具有相同的YTE突变，靶点为位点IV(由于部分地靶向RSV F蛋白的V位点，因而会优先结合pre-F)。该单抗正在进行婴儿2b/3期临床试验(NCT04767373)和3期临床试验(NCT04938830)。该单抗在体外对RSV临床分离株表现出高效性，对RSV A亚群和B亚群也同样有效。人类攻毒试验 (n=80)显示病毒攻毒后病毒载量减少，RSV有症状的感染率降低。对血清中和抗体和临床终点之间的关系进行了荟萃分析（ meta-analysis）;该项研究估计，单次75毫克的剂量对足月婴儿的疗效将超过75%，持续5个月。开发该制剂的公司致力于通过持续的研究和创新来帮助解决不确定性和改善获取问题，以帮助解决有预防潜力的儿童疾病负担问题。

可负担性（Affordability）仍然是单抗开发的一个需要考虑的关键因素，因为它是全球可获取（global access）的一个潜在障碍。目前有三种不同的临床开发努力来规避这个问题:(1)一种负担得起的半衰期延长的针对位点Ø的单抗，(2)局部给药，(3)采用生物仿制药。首先，旨在用于中低收入国家的RSM01，一种针对位点Ø的单抗的一期临床试验的目标价格低于5美元/剂。第二，通过滴鼻剂局部无针给药的单抗palivizumab，是一种已获市场批准的针对位点II的单抗，可以通过减少所需的药物剂量来显著降低成本。鼻内使用palivizumab预防RSV感染的1期和2b期临床试验结果将很快公布。最后，palivizumab的生物仿制药正在与荷兰乌得勒支平价生物治疗中心(Utrecht Center for Affordable biotheraptics)建立公私合作关系，开发一种palivizumab生物仿制药，该中心于2020年完成了人类挑战试验(n=56)，但该试验的结果尚未公开。开发下一代单克隆抗体的需要重点考虑的因素是可负担性（affordability），这可以通过投资于更高效率的生产或开发生物仿制药或潜在地通过局部给药来实现。同样，需要监测病毒耐药性，并有可能通过使用针对多个表位的单抗鸡尾酒来预防。在大多数中低收入国家，每月使用鼻内单抗或palivizumab生物仿制药可能存在整体规划方面的限制。由于病毒会对单抗产生耐药性而导致单抗失去疗效，针对不同抗原表位的单抗组合可能为解决这个问题提供一种可能的方案。然而，这种解决方案存在实际障碍，因为该单抗组合必须由单独注册的单抗组成。不过值得庆幸的是，到目前为止，正在开发的单抗的表位高度保守，而自然产生的针对抗体的耐药毒株极为罕见，在体外与非耐药病毒株相比显示出类似或更低的病毒适应度。

（未完待续）

参考文献：

Natalie I Mazur,　et al., Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape, Lancet Infect Dis， Published online August 8, 2022， DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00291-2，

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00291-2/fulltext.

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