呼吸道合胞病毒预防制剂曙光在前:　

疫苗和单克隆抗体百舸争流

前言：

新冠病毒大流行的将近３年，也是世界疫苗行业突飞猛进、疫苗研发技术日新月异、硕果累累的３年。疫苗制备的多种技术途径都得到深度开发，若干种新兴的技术途径如mRNA疫苗获得了空前的成功，在世界各地大行其道，在多种传染病以及癌症和其他慢性病的防治领域都在不断开花结果。

　　呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是一种历史悠久、危害极大的传染病，其疫苗的研发已经有四十年的历史， 但最初开发的疫苗反而会引发疫苗相关性呼吸道疾病（VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases），即未接触过RSV的儿童在接种了疫苗后，如果再接触到该病毒反而会发生更严重的RSV疾病。诸如此类的问题导致针对RSV的疫苗一直未能上市。乘新冠病毒疫苗大跃进的东风，已赚得盆满钵满的疫苗巨头如辉瑞（Pfizer)、莫德纳（Moderna）和葛兰素史克(GSK)等目前都在RSV的疫苗开发上快马加鞭，有望在较短时间内取得重大突破。

RSV疫苗和单克隆抗体研究领域来自世界各地的顶级研究人员（约５０人）近期联名在国际著名专业杂志《Lancet Infect Dis》上发表综述论文，介绍相关最新研究进展（见参考文献），本博客将分数次介绍此综述的主要内容。

　　目录：

摘要

一.　前言

二.　方法

三.　教训（Lessons learned）

四.　活的减毒疫苗（liveattenuated vaccines，LAVs ）

五.　嵌合疫苗（Chimeric ）

六.　亚单位疫苗（Subunit）

七.　基于颗粒的疫苗（Particle-based ）

八.　核酸疫苗（Nucleic acid）

九.　重组载体疫苗（Recombinant vectors）

十.　单克隆抗体（MAbs）

十一.　讨论 

一.　前言 

在过去的十年中，呼吸道合胞病毒(RSV)的巨大负担在全球得到了越来越多的承认。RSV是新生儿期之后婴儿死亡的第二大原因,99%的儿童死亡发生在低收入和中等收入国家(LMICs， low-income and middle-income countries)。然而,儿童的RSV负担可能被低估了，关于RSV疾病负担的知识的重大差距问题直到最近才得到解决。

在贫困为主要风险因素的低收入和中等收入国家(LMICs）中，超过50%的儿童RSV死亡发生在医院外(而不是在医院内)(图1)。高收入国家(high-income countries，HICs)中RSV疾病风险最高的婴儿包括早产儿和患有潜在先天性心脏病或慢性肺部疾病、唐氏综合症和神经肌肉失调症的婴儿。孕妇接种疫苗不足以保护极度早产的婴儿，因为经胎盘的抗体转移只在妊娠的终末期才能达到成熟水平。

直到最近，在年龄大于60岁的老人中RSV引起的发病率和死亡率负担也一直被低估。目前的模拟研究估计，RSV在65岁以上成年人中的负担类似于季节性流感的负担。初步经济评估彰显了一种针对老年人的疫苗的潜在价值，特别是在高收入国家。成本效益的主要经济驱动因素包括RSV发病率、死亡风险以及保护水平和持续时间。

RSV的自然免疫是不完全的，整个生命过程中都会发生RSV的重新感染。疫苗开发中的一个问题是，在接种RSV疫苗后，自然感染可能导致更严重的呼吸道疾病，在20世纪60年代在以前未曾感染过RSV的婴儿中使用福尔马林灭活的RSV疫苗后就观察到这种情况。引发的更严重呼吸道疾病与疫苗受体中弱中和抗体的诱导有关，更严重的呼吸道疾病动物模型显示，存在T辅助细胞2型(Th2)偏向性T细胞反应。因此，针对从未感染过RSV的疫苗接种者的理想的RSV疫苗应当能诱导高效的中和抗体，同时不存在Th2偏向性。

虽然对RSV感染保护的确切关联仍然不明确，细胞介导的免疫、粘膜IgA和中和抗体都已经确认与针对RSV感染的保护有关。

RSV融合(F)蛋白的融合前(pre-F)构象的稳定导致了对能诱导高效中和抗体的病毒表位的确定。识别融合前(pre-F)构象的抗体在人RSV免疫血清中提供了大部分的中和活性，支持基于稳定的pre-F抗原的候选疫苗和单克隆抗体 (mAbs)的开发(图2)。

RSV预防有三种不同的目标人群:儿科人群、孕产妇和老年人(图3)。对儿科人群的主要策略包括对不足6个月的小婴儿使用单抗进行被动免疫预防，对大于6个月的大婴儿使用减毒活疫苗(LAVs)进行主动免疫。接种过疫苗的孕妇中被动传递的抗体也可能保护婴儿。用于产妇接种的稳定的pre-F亚单位疫苗正处于后期开发阶段。最后，对老年人使用pre-F抗原的三种疫苗接种方法(核酸疫苗、亚单位疫苗和基于载体的疫苗)处于后期临床试验阶段。

2018年，我们曾对RSV疫苗进行了全面综述，总结了后期疫苗失败的经验教训，确定了19种候选疫苗和临床试验中的单克隆抗体。该综述通过认可pre-F作为RSV预防干预的新靶点，可能为疫苗开发人员提供未来疫苗开发的指导。pre-F抗原现在是6种候选疫苗和2种处于3期临床试验阶段的单克隆抗体的基础。

此外，我们支持将受控制的人类感染模型作为一种独特的工具，以快速证明保护概念和广泛的免疫学特性。该方法已被用于当前的六种RSV候选疫苗的临床开发：MV-012-968, RSVPre-F，MVA-BN-RSV, palivizumabbiosimilar, clesrovimab, and Ad26.RSV.Pre-F。

本次更新后的综述显示，2018年的19种候选疫苗中有11种(58%)(2015年综述中是10种候选疫苗中有3种 [30%] )在继续开发，同时该领域也在扩大，额外另有19种候选疫苗已进入临床试验(图2，图4)。最后，在SAR-CoV-2（新冠病毒）的mRNA疫苗开发成功后，以mRNA形式接种的疫苗是一种新的预防方法，已迅速进入后期临床试验。

（未完待续）

参考文献：

Natalie I Mazur,　et al., Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape, Lancet Infect Dis， Published online August 8, 2022， DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00291-2，

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00291-2/fulltext.

相关博文：

呼吸道合胞病毒疫苗和单抗最新研究进展（１） 2022-08-12