猴腺病毒载体狂犬病候选疫苗——

低成本、单剂量、适用于暴露前预防 

英国牛津大学和美国费城威斯塔（Wistar）研究所的研究人员合作于7月27日在国际顶级医学期刊《Lancet Microbe 》上发表研究论文：《猴腺病毒载体狂犬病疫苗的安全性和免疫原性:一项非盲、非随机、剂量递增、单中心、首次用于人类的一期临床试验（ Safety and immunogenicity of a simian-adenovirusvectored rabies vaccine: an open-label, non-randomised, dose-escalation, first-in-human, single-centre, phase 1 clinical trial）》（见参考文献）。

ChAdOx2 RabG是一种用猴腺病毒作载体的狂犬病候选疫苗，可能有潜力提供低成本、单剂量的暴露前狂犬病预防。这项首次人体研究旨在评估其在健康成人中的安全性和免疫原性。

现简介此项研究的主要内容。 

研究背景

狂犬病每年导致大约6万人死亡。

研究前的证据

为了确定其他新的狂犬病候选疫苗，搜索了PubMed，用了以下搜索词:(病毒载体)或(1期)和(狂犬病疫苗)和(临床试验)。没有使用时间或语言限制。

发现有5项研究涵盖了3种候选疫苗:两种狂犬病糖蛋白(RabG)编码mRNA候选疫苗进行了1期临床试验，分别使用基于鱼精蛋白（ protamine）的配方(CV7201)和脂质纳米颗粒配方(CV7202)。此外，还发现金丝雀痘病毒载体疫苗(ALVAC-RG)的三项试验。

根据剂量和给药途径的不同，CV7201在高达83%的志愿者中诱导的病毒中和抗体超过0.5 IU/mL阈值(表示疫苗接种成功)，但需要使用专门的给药装置多次给药以达到这一阈值。

CV7202作为两剂方案具有适度的免疫原性，但单剂(任何剂量水平)诱导的病毒中和抗体滴度未能达到能证明有适当反应的阈值。而高剂量不能很好地耐受，因此需要暂时停止此项研究。

当以4周为间隔期两次注射时，ALVAC-RG被证明具有良好的耐受性和免疫原性，但在第一次加强注射后没有引起强烈的反应，而且似乎比已经批准的狂犬病疫苗的免疫原性更低。

方法

在英国牛津大学的临床疫苗学和热带医学中心对ChAdOx2 RabG进行了一项单中心一期临床研究，采用单次肌肉注射剂量，非随机、非盲、剂量递增的方式。

健康成人被依次分配到接受低剂量(5×10⁹ 病毒颗粒)、中剂量(2·5×101⁰病毒颗粒)和高剂量(5x101⁰病毒颗粒)ChAdOx2 RabG的组，并在疫苗接种后第56天进行随访。主要目的是评估安全性。第二个目标是用国际标准化的狂犬病毒中和抗体试验评估免疫原性。在入组后1年的可选随访阶段中，测量抗体维持情况，然后接种已获批准的狂犬病疫苗(以模拟暴露后预防)，并测量回忆反应。该试验已在ClinicalTrials.gov (NCT04162600)上注册，现不接受新的参与者。

发现

在2020年1月2日至10月28日期间，12名成年人接受了低剂量(3例)、中剂量(3例)和高剂量(6例)ChAdOx2 RabG。参与者报告主要为轻度至中度的反应原性（ reactogenicity）。无严重不良事件发生。在接种56天内，3名中剂量接种者和6名高剂量接种者的病毒中和抗体浓度超过了公认的保护相关性(0.5 IU/mL)(中位数为18·0 IU/mL)。

低剂量组56天内病毒中和抗体浓度峰值的中位数为0.7 IU/mL(范围0.0 - 54·0 IU/mL)，中剂量组为18·0 IU/mL(0. 7 - 18·0 IU/mL)，高剂量组为18·0 IU/mL(6·0 - 486.0 IU/mL)。9名参与者在1年后返回进行额外的随访。在这9名接受中剂量或高剂量ChAdOx2 RabG的参与者中，有7人的病毒中和抗体滴度超过0.5 IU/mL。在接种第一剂已获批准的狂犬病疫苗的7天内，9名参与者的病毒中和抗体滴度超过0.5 IU/mL。

本项研究的价值

在这项研究中，ChAdOx2 RabG显示出可接受的安全性和耐受性，并具有令人鼓舞的免疫原性，支持进一步的临床评估。

ChAdOx2 RabG是一种编码狂犬病糖蛋白的新型猴腺病毒载体疫苗，本项研究是首次肌肉内单次注射ChAdOx2 RabG的临床试验。该疫苗在这项研究中是安全的，耐受性良好。

使用国际标准化的狂犬病毒中和抗体试验，所有接受中剂量或高剂量ChAdOx2 RabG的参与者在56天内超过了与足够的疫苗接种相关的病毒中和抗体滴度。

所有志愿者接种狂犬病疫苗后都检测到了狂犬病糖蛋白特异性细胞免疫反应。

所有现有证据的价值

　　　　虽然灭活狂犬病疫苗非常有效，但也有局限性，包括需要两次或两次以上的就诊而且费用高。部分由于这些原因，在狂犬病负担沉重的国家，人类暴露前预防接种的使用率很低。

使用现代疫苗平台技术的狂犬病糖蛋白疫苗可能能够克服这些限制，实现低成本的单次暴露前预防。这项1期研究为这种方法以及ChAdOx2 RabG候选疫苗的进一步临床研究提供了初步的支持证据。

基金

由英国医学研究理事会和工程与自然科学研究理事会提供。

参考文献

Daniel Jenkin, et al., Safety and immunogenicity of a simian-adenovirusvectored rabies vaccine: an open-label, non-randomised, dose-escalation, first-in-human, single-centre, phase 1 clinical trial, Lancet Microbe 2022, Published online July 27, 2022， https://doi.org/10.1016/S2666-5247(22)00126-4.