当代狂犬病疫苗及不断优化的接种方案（2）

本文主要取材于今年6月出版的专业杂志《Viruses》 上的一篇综述论文（见参考文献），原文的两位作者来自美国堪萨斯州立大学（曼哈顿），该大学是国际著名的狂犬病研究机构之一。该文的3位审稿人分别是美国CDC主管狂犬病研究的现负责人和前负责人，以及美国农业部主管狂犬病问题的负责人。

本文提供的权威资料可帮助公众更深入认识狂犬病和狂犬病疫苗：知道如何判断狂犬病疫苗的有效性，了解狂犬病疫苗接种方案不断优化的历程和未来发展趋势。

2.数据比较

显然，国家卫生机构希望建立新的或更新他们目前的人类狂犬病预防建议，需要考虑和评估广泛的数据。然而，如上文所述，使用不同疫苗、接种途径和接种方案的大量已公布信息可能使直接比较数据变得困难和复杂。目前，在比较IM（肌肉内接种）方案和ID（皮内接种）方案的数据时，还没有精确的科学方法来证实在各个可能的免疫学方面的绝对等效性。然而，当比较来自狂犬病IM和ID疫苗接种试验的同行评审的已发表临床数据时，有三个标准可以作为验证等效性的基准。

表1 .  免疫原性、效力和记忆反应。暴露后预防(PEP)或暴露前预防(PreP）在采用肌肉内(IM)或皮内(ID)疫苗接种后，确认具有免疫原性证据所需的建议最低抽血次数;在经证实的狂犬病暴露后，确证已获得针对狂犬病的保护所需的证据; 先前通过IM或ID途径接受PreP的人，为证明在加强针后出现保护反应建议应当提供的证据。狂犬病毒中和抗体(RVNA)水平应使用一种有效的RVNA试验进行评估。NA代表不适用。

表1的英文版

2．1． 免疫原性

PEP和PreP后产生的RVNA（狂犬病毒中和抗体）是疫苗接种后成功地产生了免疫反应的重要证据。事实上,建议暴露于疑似或确诊患狂犬病动物的病人进行的PEP接种还包括被动免疫（passive immunity ）程序，以确保RVNA(即狂犬病免疫球蛋白RIG）的 接种,RIG的接种时间应在接种PEP第一针疫苗的同时或此后最多7天之内 。以RIG形式出现的被动免疫，通过使伤口部位能够尽快获得RVNA，消除在创伤暴露期间可能入侵的狂犬病毒，有助于降低疾病进展的风险。

在接种第一针疫苗后，如果超过7天，患者自身的免疫系统就会开始产生RVNAs(主动免疫)，此时就不应当再接种RIG（狂犬病免疫球蛋白）。一般来说，在接种第一针疫苗后，患者的免疫系统产生可检测到的RVNA需要7 ~ 14天。

基于上述原因，免疫原性是新PEP方案概念验证的第一步。在第14天或之前检测到RVNA的存在被认为是正在考虑的PEP方案产生强大的免疫反应的证据。还没有一个确定的滴度值已经被证明对人类有绝对的 保护作用。

显然，进行一项临床试验，让人类受到狂犬病毒的挑战，以确定确切的保护性抗体水平，将是不道德的。然而，开始接种疫苗后第14天的血清学滴度为0.5 IU / mL被认为是有足够免疫力的证明。在检测RVNA值时，重要的是要利用一种实际测量中和抗体（neutralizing antibody ）而不是结合抗体（ binding antibody）的方法。快速荧光灶抑制试验(RFFIT)和荧光抗体中和试验(FAVN)均适用于此目的。

大多数评估新疗法或替代疗法疗效的临床试验还包括评估临床试验中不同时间点RVNA水平的方案，以跟踪免疫反应的动力学。目前被列入WHO资格预审（ prequalified）的四种CCV均进行了临床试验并公布了数据，证明它们在IM PEP和ID PEP后确实产生了强大的免疫应答，并确认RVNA在开始接种疫苗后的第14天就存在。

建议因职业或爱好使其暴露狂犬病风险增加的人进行PreP，因此应在暴露发生前进行。尽管确认一种新的PreP方案引起RVNA的产生很重要，但PreP的目标不是对最近的暴露做出尽快产生RVNA的反应。相反，PreP的目的是消除使用RIG（狂犬病免疫球蛋白）的需要，并启动免疫系统，以便在未来暴露于狂犬病的情况下，引发对加强疫苗的快速免疫反应。因此，一些检查新的PreP方案的研究没有包括第14天的血液样本，而是在临床试验的时间轴晚些时候，例如第35天，提取血液样本。在检查新的PreP方案时，证明疫苗或方案引起免疫反应是确认接种过疫苗的人在注射加强针或一系列疫苗时也有快速回忆反应的第一步。

在PreP临床试验中，在开始接种疫苗后的第14至35天抽血并进行检测以确认RVNA的存在，可以提供所需的证据，以确认所考虑的方案是具有免疫原性的。在许多研究中，通过IM和ID途径对PreP的免疫反应进行了比较。随着新数据的获得，WHO更新了对PreP的建议。目前，WHO对PreP的建议包括两针一周ID 接种方案，和三针ID或IM接种方案，后一方案整个疗程为21 - 28天。

（未完待续）

参考文献：

Briggs, D.J.; Moore, S.M. The Route of Administration of Rabies Vaccines: Comparing the Data. Viruses 2021, 13, 1252.  https://www.mdpi.com/1999-4915/13/7/1252   

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 当代狂犬病疫苗及不断优化的接种方案（1） 2021-11-01