新冠疫苗混合接种效果可能更好！

德国汉诺威（Hannover）医学院的研究人员7月14日在《Nature Medicine（自然　医学）》杂志报告了他们的临床试验结果。 

现在获准紧急使用的新冠疫苗有好多种，多数的标准接种程序是同一种疫苗打２针。如果不同种类的新冠疫苗混合使用结果会如何？例如，是否可以将阿斯利康（AstraZeneca）生产的疫苗作第一针，而将辉瑞/BioNTech生产的疫苗作为第二针混合使用?最新的科学研究表明，这种疫苗方案实际上比使用两针相同疫苗的方案能引发更强的免疫反应。

60岁以下人群在接受腺病毒载体疫苗(如阿斯利康和强生公司生产的疫苗)后偶尔会发生血栓，这已经促使几个欧洲政府建议仅对60岁以上的人使用这些疫苗。因为60岁以下的很多人已经接种第一针阿斯利康疫苗而仍然需要接种第二针,他们必须决定他们应该继续他们原来的方案即第二针接种相同的疫苗(即同源方案),还是接种一种 mRNA疫苗(即采用异源方案)。

为了评估一种异源新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗方案的有效性，德国汉诺威（Hannover）医学院的研究人员7月１４日在《Nature Medicine（自然　医学）》杂志发表一篇简报，报告了他们的相关临床试验结果。该试验旨在监测卫生保健专业人员和可能接触SARS-CoV-2的个人对SARS-CoV-2的免疫反应。所有研究参与者都已经接受了阿斯利康的第一针疫苗(阿斯利康疫苗在本项研究中称为ChAd)，第二针则可选择接种相同疫苗ChAd，或辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗(称为BNT)。

尽管这两种疫苗都编码SARS-CoV-2全长刺突（spike）蛋白的基因，但其表达方式略有不同。在ChAd疫苗中，刺突蛋白编码序列插入黑猩猩来源的腺病毒载体中，而在BNT疫苗中，刺突蛋白的mRNA序列被脂质纳米颗粒包裹。

在参与这项研究的87名患者中，32人选择的第二针疫苗是ChAd，55人选择的是BNT疫苗。选择了相同ChAd/ChAd方案的参与者在第73天接受了第二针ChAd疫苗，并在16天后提供了血液样本用于分析。选择异源ChAd/BNT方案的参与者在初始接种ChAd疫苗74天后接种BNT疫苗，并在17天后提供血液样本。

对这两组血液样本的所有分析结果与46名接种了两针BNT(即接种同一种疫苗的BNT/BNT方案)的保健专业人员的结果进行了比较。

　　研究的主要结果如下：相对于第一针疫苗诱导的抗体水平，ChAd作为同源增强导致抗SARS-CoV-2刺突蛋白的IgG抗体增加了2.9倍。IgG抗体主要存在于血液中，为抵抗入侵病原体提供大部分基于抗体的免疫。相比之下，BNT的异源增强导致抗剌突抗体IgG增加11.5倍，在BNT/BNT接种个体观察到的范围内。在抗剌突IgA抗体中也观察到类似的模式，这种抗体主要存在于粘膜及其液体中。

与ChAd相比，用BNT作第二针增强诱导抗剌突IgA抗体明显增加，表明异种增强方案可诱导更好的抗体反应。有趣的是，尽管加强免疫在两个接种组中都诱导了中和(即病毒灭活)抗体的增加，但只有异源ChAd/BNT疫苗诱导的抗体中和了所有三种测试变体阿尔法、贝塔和伽玛(Alpha、Beta和Gamma)，这与BNT/BNT疫苗接种者中观察到的结果相似。

作者还分析了两种不同的增强方案对刺突特异性记忆B细胞的影响，这些细胞在血液中安静地循环，在随后接触SARS-CoV-2时可以迅速产生刺突特异性抗体。ChAd/ChAd和ChAd/BNT组的所有疫苗接种者在接受加强注射后都产生了更高水平的刺突特异性记忆B细胞，两组之间没有观察到显著差异。这些结果强调了加强疫苗接种对全面预防SARS-CoV-2感染的重要性。

与ChAd/ChAd接种者相比，ChAd/BNT接种者的特异性CD4+和CD8+T细胞水平也显著更高。CD4+T细胞是适应性免疫反应的核心元素，因为它们可激活B细胞和CD8+T细胞，B细胞可分泌抗体，而CD8+T细胞则可杀死被感染的目标细胞。

与ChAd/ChAd方案相比，ChAd/BNT疫苗也显著增加了产生剌突特异性干扰素γ的T细胞水平，这种细胞因子抑制病毒复制并激活巨噬细胞，而巨噬细胞可吞噬和消化病原体。总的来说，这些结果表明，异源ChAd/BNT方案诱导的免疫应答明显强于同源ChAd/ChAd方案。

这项研究也有几个局限性。首先，这不是一个随机的、安慰剂对照的试验，每个参与者并非被随机分配到一个实验组或对照组。随机试验参与者消除了与所分析的变量无关的其他因素的影响，因此实验组和对照组之间唯一的预期差异是所研究的变量引发的结果(本例中的疗效)。对照组的受试者接受安慰剂，安慰剂是一种没有治疗效果的物质，这样人们就可以确定实验组观察到的效果是真实的，是实验药物的结果。其次，作者未测试这些抗体中和德尔塔（Delta）变异的能力，德尔塔变异最近在世界许多地区成为主要流行的变异株。第三，该研究主要包括年轻人和健康人群，因此很难将数据外推到该类别之外的其他特定患者群体。第四，这些数据仅显示体外试验的结果，这可能并不一定表现出临床意义。还需要进一步研究以确定观察到的免疫反应的实际重要性，以验证这些反应的相关性。

尽管有局限性，这项研究提供的信息可能具有一些有价值的实际意义。目前批准的大多数SARS-CoV-2疫苗方案涉及同一疫苗的两针。然而，在某些情况下，获得两针相同疫苗的机会可能有限或缺乏，因此有时必须使用不同类型的疫苗来完成第二针的加强接种。

参考文献：

Barros-Martins, J. et al. Immune responses against SARS-CoV-2 variants after heterologous and homologous ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2 vaccination. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01449-9