大师谈疫苗系列：6（1）免疫记忆

一年多来新冠病毒的全球大流行，让全世界人民都见证了传染病的大流行可能给全球带来的巨大危害，也初步见证了疫苗在控制传染病大流行中不可替代的作用。一年多来，疫苗学相关知识在世界范围内得到空前的大普及，越来越多的人希望能更多地了解疫苗学的相关知识。

在今年2月出版的《Nature Rev Immunol （自然－免疫学评论）》上，发表了英国牛津大学的两位著名疫苗学专家系统介绍疫苗学基本知识的论文（见参考文献）。该论文的第一作者Pollard同时还是英国卫生和社会保障部疫苗接种和免疫联合委员会主席，WHO免疫战略咨询专家组成员。第二作者Bijker参与领导牛津大学与阿斯利康合作的病毒载体冠状病毒疫苗的开发。

本博客将参考该文对相关疫苗学知识进行简要的系列介绍。

6. 疫苗诱导的保护作用的特点

除了清洁用水，对于公共卫生来讲，疫苗接种是最具成本效益的干预措施。在过去的两个世纪里，疫苗在全球范围得到越来越广泛的应用。疫苗通过前文所述的B细胞依赖和T细胞依赖机制，为免疫个体提供直接保护。随着我们对疫苗的免疫学理解的深入，可以发现这种保护在很大程度上是通过抗体的产生表现出来的。

 疫苗诱导免疫保护的一个重要特征是免疫记忆（Immune memory）的诱导。

 研制疫苗通常是为了预防感染的临床表现。然而，一些疫苗除了预防疾病外，还可以防止无症状感染或病原体的在体表或体内的定殖，从而减少病原体的入侵和随后的传播，建立群体免疫（herd immunity）。事实上，诱导群体免疫可能是免疫规划最重要的特点，使得每一剂疫苗保护的人比疫苗接受者多得多。

 一些疫苗可能还会通过刺激先天免疫系统使其能长期保持激活状态，导致对未来不同病原体感染的反应能力发生变化，即所谓的非特异性效应(Non-specific effects)。

6. （1）免疫记忆（Immune memory）

在遇到病原体时，接种过该特定病原体疫苗的人的免疫系统能够更快更有效地发起保护性免疫反应。当潜伏期足够长以至足以产生新的免疫反应时，免疫记忆已被证明能有效抵御病原体。

例如，乙型肝炎病毒的潜伏期为6周到6个月，接种疫苗的人通常在接种疫苗后得到保护，即使接种疫苗后经过了相当一段时间后再暴露于病毒，而且疫苗诱导的抗体水平已经减弱，也仍然能得到保护。

相反，有人认为免疫记忆可能不足以抵御快速侵入性细菌感染，这种细菌感染可在病原体再次入侵后数小时或数天内导致严重疾病。例如，在B型流感嗜血杆菌(Hib)和荚膜C群脑膜炎球菌感染的病例中，有证据表明，一旦抗体水平下降，尽管有记忆反应但却未能快速发挥作用，结果具有疫苗诱导免疫记忆的个体仍可能发生疾病。

抗体水平的下降取决于疫苗接种者的年龄(婴儿由于缺少B细胞存活所需的骨髓微环境而抗体水平迅速下降)、抗原的性质和注射加强针的剂次。例如，HPV疫苗中使用的病毒样颗粒诱导的抗体应答可持续数十年，而百日咳疫苗诱导的抗体应答持续时间相对较短;麻疹灭活疫苗诱导的抗体应答比减毒活疫苗短。

因此，对于在病原体入侵后不久出现的感染，记忆反应可能不足以控制这些感染，通过单次接种疫苗进行个人保护的持续免疫可能难以实现。解决这一问题的一个办法是在儿童时期提供加强剂量的疫苗(例如白喉、破伤风、百日咳和小儿麻痹症疫苗)，试图将抗体水平维持在保护阈值以上。

据了解，在儿童时期提供5或6剂破伤风疫苗或白喉疫苗可提供终身保护，因此，在能够通过儿童多次注射实现高覆盖率的大多数国家，在成年期间提供这些疫苗的加强剂量并非常规做法。鉴于某些感染的主要受害者是幼儿，因此在儿童2岁过后就不再继续针对这些感染进行加强接种(适用于这种情况的例子：侵入性细菌感染，包括Hib和包膜B组脑膜炎球菌)。

百日咳疫苗是例外，疫苗方案的重点是预防婴儿疾病;这是通过直接给婴儿接种疫苗以及在某些方案中为其他年龄组，包括青少年和孕妇接种疫苗来实现的，以减少传染给婴儿，并通过胎盘传递抗体来提供保护。值得注意的是，在高收入国家中，许多国家从1990年代开始已转而使用无细胞百日咳疫苗，这种疫苗的反应性低于仍在大多数低收入国家使用的老的全细胞百日咳疫苗，因此被认为是更好的选择。

现在很明显，无细胞百日咳疫苗对临床百日咳的保护持续时间较短，而且对细菌传播的效果可能不如全细胞百日咳疫苗。自引入无细胞疫苗以来，许多高收入国家观察到百日咳病例增加，而使用全细胞疫苗的低收入国家反而没有观察到这一现象。

相比之下，某些减毒活疫苗(如黄热病疫苗)在单剂接种后，似乎可以提供终生保护，尽管其他疫苗的保护显然不完全。在水痘－带状疱疹疫苗和麻疹腮腺炎疫苗的情况下，一些免疫保护被突破的病例是在疾病暴发期间在那些以前接种过疫苗的人中发现的，虽然尚不清楚这是否代表了一群免疫力下降的人(因此需要加强疫苗接种)，还是一群最初的疫苗接种就没有成功诱导免疫应答的人。

在那些接种了两剂麻疹腮腺炎风疹（MMR）或水痘－带状疱疹痘苗的人中,被突破的病例不太可能出现,如果有病例发生，通常是温和的,这表明对病原体存在某些持久的免疫。

抗原原罪（original antigenic sin）的概念说明了免疫记忆的复杂性以及了解其潜在免疫机制对改进疫苗接种策略的重要性。这一现象解释了在宿主先前曾接触过一种密切相关的毒株的情况下，为什么免疫系统却可能无法对同一种病原体的不同毒株产生免疫反应，这已在若干感染中得到证明，包括登革热和流感。这可能对于疫苗的发展具有重要意义。如果一种疫苗只包括单一病原体毒株或病原体抗原，疫苗接种者如果以后暴露于同一病原体的不同毒株,接种者可能只产生微弱的免疫反应，这增加了他的感染风险或引发更严重的疾病。

克服这一问题的策略包括使用佐剂来刺激先天免疫反应，这可以诱导足够多的B细胞和T细胞发生交叉反应，从而识别同一病原体的不同毒株，或者在一种疫苗中加入尽可能多的毒株，后一种做法显然受到未来可能出现的新毒株的限制。

参考文献：

Pollard, A.J., Bijker, E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol 21, 83–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7 

相关博文：

大师谈疫苗系列：1. 疫苗中包含哪些成分？ 2021-05-06

大师谈疫苗系列：2.不同类型疫苗的示意图 2021-05-08

大师谈疫苗系列：3.疫苗通过诱导抗体提供保护 2021-05-09

大师谈疫苗系列：4.图解：疫苗如何引发免疫反应 2021-05-11

大师谈疫苗系列：5. 疫苗需要T细胞的帮助 2021-05-14