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《狂犬病疫苗》(专著) 9. 狂犬病免疫球蛋白的应用精选

已有 6647 次阅读 2021-4-13 06:36 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

大型学术专著《当代新疫苗》（第二版）于去年3月正式出版。

本人与中国食品药品检定研究院的李玉华研究员共同撰写了该书第40章《狂犬病疫苗》。

本博客将分若干次全文转载这一章的内容。今天转载的是本章的第9节:狂犬病免疫球蛋白的应用。

９. 狂犬病免疫球蛋白的应用

９.１. 狂犬病免疫球蛋白的适用对象　　

ＷＨＯ建议，对于狂犬病病毒的III级暴露，即一处或多处皮肤的穿透性（出血性）咬伤或抓伤，或被可疑的疯动物的唾液污染黏膜，不仅应立即接种疫苗进行主动免疫，而且应同时在伤口周围浸润注射狂犬病免疫球蛋白(rabies immunoglubulin, RIG)进行被动免疫，以获得快速的保护作用。

头部、手部等神经密集分布的部位被咬伤，以及伤口较深或较多的病人最易被感染，最需要注射RIG。虽然单独接种疫苗能够挽救大部分病人，但某些病人仍需要立即接受被动免疫才能够生还(Both et al.,2012)。

最近对AIDS病人的研究还表明，一些CD4细胞数量很低的病人疫苗免疫后中和抗体产生很慢或不产生。因此，ＷＨＯ狂犬病专家委员会建议，对免疫力低下的病人即使是Ⅱ级暴露也应联合应用RIG(Thisyakorn et al.,2000)。

RIG通常终生只能使用一次。再次暴露后只需加强接种疫苗1～2针，而不再需要接种RIG。

９.２. RIG的作用机制

RIG是一种被动免疫制剂，主要含RVNA（狂犬病毒中和抗体）。它无须机体应答，就能够立即以中和方式直接杀灭进入体内的狂犬病病毒。因此，在被疯动物咬伤的伤口周围立即注射RIG将提升针对狂犬病的保护水平。

RIG的作用就是在疫苗通常能够诱导机体主动产生必要数量的抗体(7天)之前，在患者的暴露部位立即提供被动保护。由于狂犬病是死亡率100％的高度致死性疾病，所以所有属于WHO定义为Ⅲ级的暴露病人，都应在穿透皮肤的伤口内或黏膜上使用RIG。

但RIG作用维持的时间不长，经过较短的半衰期就会降解或被机体清除，即RIG具有作用快速但短暂的特点。而疫苗产生作用虽然需要一定时间，但它诱生的抗体一旦开始产生，就能在较长时间内持续产生，并维持较长的时间，即具有持续性。所以狂犬病完整的PEP措施包括结合使用疫苗和RIG；两者协同作用，才能提供全程的保护作用。

图１显示RIG的作用原理。WHO确认的抗狂犬病血清阳转标准为0.5 IU/mL，即血清中抗ＲＶ的抗体滴度达到0.5 IU/mL才说明具有足够的保护力。单纯注射疫苗通常至少要到7天以后才能获得足够的保护力，RIG的作用就是填补第0～7天这个时间段保护力的空白，在这段时间即时提供保护作用（俞永新，2009）。

图１ CCRV暴露后免疫程序的第0，3，7，14，28天及＞28天RV抗体滴度的变化。

９.３. RIG的作用

目前常用的两种RIG为人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和马狂犬病免疫球蛋白(ERIG)。应优先选用HRIG。HRIG是经过严格筛选供体和清除病毒污染（包括人免疫缺陷病毒和肝炎病毒等）等处理后纯化而制成的，基本上不会引发严重副反应。但由于HRIG价格昂贵、供应不足，并不是所有需要的病人都能得到这种能够挽救生命的产品。马狂犬病免疫球蛋白（ERIG）或其F(ab′)2片段产品在人体内的清除速度较快，但较易获得，且价格较低。大多数按新工艺生产的ERIG制剂效价高、纯度高、安全，但它们对人体而言属于异源蛋白，仍有可能引起包括过敏性反应在内的严重不良反应（发生率为1/4.5万）；只有经过训练并有相应设备能处理此类副反应的医务人员，才能使用ERIG。

HRIG和ERIG的优缺点比较见表3。

表3　人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和马狂犬病免疫球蛋白(ERIG)的优缺点比较

９.４. RIG的使用方法

在解剖学上可能的情况下（避免引发筋膜间隙综合征），所有的RIG应浸润式注射到被疯动物咬伤的伤口内或周围，以中和在咬伤时侵入并存在于组织中的狂犬病毒。尽量不要忽略任何微小的伤口(WHO,2010)。

RIG终生只需注射一次，并应在PEP启动后尽快注射（首剂疫苗接种7天后不宜再注射RIG）。

HRIG的最大使用剂量为20 IU/kg体重，ERIG和F(ab′)2片段产品的剂量则为40 IU/kg体重。

RIG应稀释至足够供所有伤口使用的量，以供安全有效地浸润。RIG要预先计划好，不要有剩余，不要在伤口以外部位使用。

９.５. 单克隆抗体

人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)或马狂犬病免疫球蛋白(ERIG)在发展中国家仍供应短缺或价格昂贵，或存在安全性问题，中和狂犬病毒的单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)可以在人－小鼠杂交细胞中生产，可能用于替代供应不足的HRIG。美国费城和美国CDC的研究者创造了一种含3种单克隆抗体的混合制剂。Crucell公司研制了两种互补抗体，这两种抗体直接拮抗G蛋白上的两种抗原决定簇。两种抗体称为CR57和CR4098，联合用于叙利亚仓鼠检测其拮抗狂犬病的效果，并与HRIG对比。单克隆抗体高效地中和了26种狂犬病病毒，同时疫苗接种的免疫原性并没有受到抑制，结果保护了仓鼠免受强毒力狂犬病病毒的攻击(Nagarajan et al.,2008)。中国华北制药公司获得的人源抗狂犬病毒单克隆抗体也进行了Ⅱ期临床试验。两种抗体联合应用也可以中和逃逸变异株。单克隆抗体可能很快就会进入商业用途。单克隆抗体在植物中表达为单链或双链抗体，可以降低生产成本。