狂犬病毒如何从外周传播到CNS？争议和最新进展。

狂犬病毒如何从外周传播到中枢神经系统（CNS）？

仅仅在3年前，世界卫生组织（WHO）的官方文件中还明确认定“狂犬病毒粒子排他性地只沿着运动神经元轴突（axon），以逆向运输方式快速到达中枢神经系统，而不被感觉或交感神经末梢所摄取。”

而在2020年５月５日出版的目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著《狂犬病（Rabies）》最新版（第４版）中则提出质疑，认为狂犬病毒向CNS的向心传播发生在外周神经的运动轴突，也可能发生在感觉轴突内。

世界卫生组织（WHO）于2017年4月在泰国曼谷又召开了一次狂犬病专家磋商会，此次磋商会的技术报告（《WHO狂犬病专家磋商会第三次报告》，英文版）已于2018年4月20日由WHO网站正式发布。

关于狂犬病毒（RABV）进入人体后从伤口向CNS的传播，该报告是这样描述的：RABV可能在暴露后在肌肉或其他局部组织中复制，然后通过运动终板(end plates)和运动轴突（axons）到达中枢神经系统。病毒粒子以运输小泡（transport vesicles）为载体，排他性地只沿着运动神经元轴突，以逆向运输方式快速到达CNS，而不被感觉或交感神经末梢所摄取。 

2020年５月５日，大型学术专著《狂犬病（Rabies）》最新版（第４版）出版。该书被誉为是目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的百科全书。该书对上述问题提出质疑，认为狂犬病毒向CNS的向心传播发生在外周神经的运动轴突，也可能发生在感觉轴突内。

关于狂犬病毒如何从外周传播到CNS，该书引述了大量实验证据进行说明：

狂犬病毒（RABV）向CNS的向心传播发生在外周神经的运动轴突，也可能发生在感觉轴突（axon）内。秋水仙碱（Colchicine）是一种对含有微管（microtubule）的细胞骨架结构具有活性的微管干扰剂，是大鼠坐骨神经快速轴突运输的有效抑制剂。在大鼠实验中，将秋水仙碱局部应用于坐骨神经，给药时采用纤维海绵使药物浓度仅在局部升高，从而可避免全身不良反应。结果发现RABV的传播被阻止了，这为RABV通过逆行快速轴突运输从外周接种部位传播到CNS提供了有力的证据。人类背根神经节的神经元在一个分隔的细胞培养系统中被用来证明病毒逆行运输发生的速度为50至100毫米/天。

有证据表明，RABV磷蛋白是核糖核衣壳复合体的组成部分，能与动力蛋白(dynein)轻链8(LC8)相互作用。动力蛋白LC8是细胞质肌球蛋白（myosin）V和动力蛋白的组成成分，它们分别参与肌动蛋白（actin）转运(在病毒进入的早期阶段很重要)和微管转运(快速轴突转运)。由此推测RABV的磷蛋白与动力蛋白之间的相互作用可能在RABV的轴突转运中起着重要作用。

然而,在幼鼠中进行的研究表明，删除动力蛋白中负责与重组SAD-L16病毒（该重组病毒包含SAD-B19株基因序列）结合的轻链区，导致突变病毒的出现，证明外周接种对病毒传播只有微小的影响,这些病毒仍具有神经感染性和神经毒性。有实验证明，RABV糖蛋白伪型慢病毒(用马传染性贫血病毒作载体)通过促进逆行轴突运输，增强了病毒基因向神经元的转移。因此，RABV糖蛋白可能比磷蛋白发挥更重要的作用。

其他研究人员使用老鼠和仓鼠模型证明，脊髓中的运动神经元和背根神经节中的初级感觉神经元在早期且至少几乎同时参与病毒的传播。在咬肌中接种CVS毒株后，可在三叉神经节中观察到早期感染。使用RT-PCR扩增的研究表明，三叉神经节感染在接种后18h可检测到，比在脑干中检测到的时间(接种后24h)要早。然而，在大鼠中使用CVS株的简捷的跨神经元示踪方法和恒河猴中的研究都没有发现初级感觉神经元的早期感染。

将CVS毒株接种到大鼠球海绵肌（bulbospongiosus muscle）两天后，RABV抗原的分布仅限于同侧脊髓球海绵肌运动神经元。1天后(接种后3天)，有证据表明抗原转移到背部灰色接合处（gray commissure）、中间区域和骶副交感神经核（sacral parasympathetic nucleus）的中间神经元和外尿道括约肌运动神经元;此时在局部背根神经节中未发现初级感觉神经元的标记。这项研究表明，在RABV向中枢神经系统扩散中，运动通路而不是感觉通路是重要的。尚不清楚早期研究得出的不同结果是否由于动物模型的不同，包括宿主的种类和接种途径。

从犬和蝙蝠获得的狂犬病的临床表现存在差异。例如，从蝙蝠获得的狂犬病更常见的症状是震颤和肌阵挛，而从狗获得的狂犬病更常见的是恐水和怕风。尽管没有实验研究来评估传播的途径,蝙蝠病毒的传播通常是通过非常表浅的损伤(例如,剌入表层皮肤),估计两者在宿主和病毒传播途径方面会有明显的差异。狗的咬伤往往会涉及骨骼肌深层, 这也许可以解释,至少在某种程度上可以解释,为什么在感染这些RABV变种时会有不同的临床表现。

参考文献：

Anthony R. Fooks, Alan C. Jackson，Scientific Basis of the Disease and Its Management，FOURTH EDITION，2020，Academic Press，https://books.google.com/books/about/Rabies.html?id=YeXEDwAAQBAJ    

相关博文链接：

狂犬病的发病机理（WHO狂犬病专家磋商会第三次报告）

http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-1187079.html

狂犬病毒如何在CNS内快速传播？

http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=347754&do=blog&id=1275727