狂犬病疫苗引发的免疫反应：关键数据

狂犬病疫苗在早期采用动物神经组织生产，此类疫苗在安全性和有效性方面都存在不少问题，需要改进。中国从40年前就停止使用采用神经组织生产的人用狂犬病疫苗，而改用细胞培养疫苗（cell culture vaccines，CCV）。

世界上多个实验室都曾对狂犬病的细胞培养疫苗（CCV）的抗体应答进行了广泛的研究。这些研究的关键发现可以概括如下：

1. 对狂犬病疫苗最重要的免疫反应是针对病毒包膜G蛋白产生的相关抗体。抗体通常是通过中和反应来测量的，例如快速荧光灶抑制抑制试验（简称RFFIT）。在中和反应试验中采用适当的病毒是重要的，因为使用与疫苗株同源的病毒可能比异源病毒得到高约30%的滴度。

2. 一般来说，IgM抗体在第一次接种疫苗后约4天出现，IgG抗体在第7至14天后出现。

3. 接种疫苗后在14天内就能诱导免疫系统发生反应，但对于暴露前疫苗接种，在21至30天或之后至少加强1针似乎是必须的，以达到高而持久的滴度。

4. 三针CCV在21至28天内接种可诱导100%的健康人产生抗体，并可作为暴露前接种方案。

5. 对于肌肉内接种疫苗，暴露后使用的主要方案是健康个人在两周内打4针疫苗。

6. 使用多个部位(2 ~ 4个或更多)的皮内接种方案，在第0天至第30天之间共接种4 ~ 5针，也能诱导足够的抗体反应，并且使用的疫苗剂量要少得多，这个方案具有经济优势。

7. 接种CCV后抗体滴度通常大于10 IU/mL，显著高于接种神经组织疫苗的人所能获得的抗体滴度。在健康人体内，疫苗诱导的抗体水平几乎总能超过0.5 IU/mL，这一水平被用作疫苗接种后成功免疫应答的基准。

8. 鉴于迄今总是能在接种疫苗后观察到理想的免疫反应，在常规暴露前或暴露后用CCV进行免疫接种后，没有必要检查VNA（病毒中和抗体）滴度，除非接种者患有免疫抑制方面的疾病，或在服用氯喹（抗疟药）的情况下进行了皮内疫苗接种，或接种程序发生了与标准建议显著的偏差。HIV（人免疫缺陷病毒）感染者在发病后特别是在发病晚期可能对狂犬疫苗反应不佳，应进行血清学监测。

9. 年龄是影响抗体反应的一个因素，因为超过50岁的人的反应可能不如年轻人好，但所有人都应该发生血清学转变。

10. 细胞免疫在狂犬病的常规预防中所起的作用尚不明确。虽然可观察到接种疫苗后辅助T细胞和人白细胞抗原(HLA)限制性细胞毒性T细胞发生了细胞反应，但缺乏后者的有益功能的直接证据，而体液免疫反应的产物VNA则是被反复充分证明是非常有效的。

11. 某些宿主应答基因是重要的，属于HLA（人白细胞抗原）B7和DR2组的疫苗接种者表现出早期和较高的抗体应答，而属于HLA DR3组的接种者的应答较晚且水平较低。

12. 狂犬病毒G蛋白与HIV糖蛋白gp120之间存在明显的尼古丁受体结合基序（motif）的分子相似性，这可能在一些狂犬病疫苗接种者体内诱导产生抗HIV抗体。据报道，在注射狂犬病疫苗后，HIV抗体测试出现假阳性的病例曾有报导，但这种现象似乎相当罕见。

13. 接种两针疫苗的人中，33%的人达到血清转化，VNA滴度大于0.5 IU/mL，而接种3针或3针以上疫苗的人中，100%的人VNA滴度大于0.5 IU/mL。

14. 一项初步研究表明，疫苗接种可引起一系列细胞因子和趋化因子反应，但未发现在肌肉内接种和皮内接种者中存在差别。

15. 现代的CCV已被证明可以预防所有已知的狂犬病毒，但在非洲和亚洲，CCV与蝙蝠宿主相关的其他丽沙病毒的交叉反应与理想情况相差很大，对其中少数丽沙病毒种类无预防作用。

参考文献：

Charles E. Rupprecht et al.，Rabies Vaccines，In Vaccines (Plotkin)，7th edition. Philadelphia, PA : Elsevier, [2018].