一种极有希望的抗新冠病毒药物 

据今年２月９日出版的《Nature》等权威杂志报导，一种极有希望的抗病毒候选药物EIDD-2801 / MK-4482已被证明可以高效阻断新冠病毒在雪貂之间的传播（参考文献１），最近还证明可以治疗或预防新冠病毒在人肺小鼠LoM动物模型中的感染（参考文献2）。在这两种情况下，药物口服后都是有效的。实在很难设想，如果EIDD-2801在2020年初就准备好进行针对新冠病毒的临床疗效试验，COVID-19大流行的轨迹可能会发生怎样的改变。

为应对新冠病毒的大流行，疫苗研发的速度远远超过了抗病毒药物的发现。羟氯喹（Hydroxychloroquine）曾经引发一场灾难，瑞德西韦（remdesivir）对SARS病毒和埃博拉病毒能够起到一定作用，在COVID-19住院患者中也有一定的效果，但必须通过静脉注射。据《Nature》等权威杂志报导，一种极有希望的抗病毒候选药物EIDD-2801 / MK-4482已被证明可以阻断新冠病毒在雪貂之间的传播（参考文献１），最近还证明可以治疗或预防新冠病毒在人肺小鼠LoM动物模型中的感染（参考文献2）。在这两种情况下，药物口服后都是有效的。

EIDD-2801是核苷类似物n4 -羟基胞苷(NHC)的前体药物(见上图)。早期版本的EIDD-1931由于在小肠上皮细胞中会发生5’-OH磷酸化而无效（参考文献3）。加入酯基（ester group）可阻止磷酸化。口服后，EIDD-2801进入血液，起阻断作用的酯被清除。NHC进入细胞，通过病毒RNA依赖的RNA聚合酶整合进RNA链。结果，突变被引入病毒基因组，导致病毒感染性的丧失。几年前，NHC被发现是多种RNA病毒(包括冠状病毒和流感病毒)的广谱抑制剂。

EIDD-2801抗新冠病毒的活性最近在人肺小鼠(LoM)动物模型中进行了检测。人肺小鼠(LoM)是通过将人类肺组织植入免疫缺陷小鼠背部制成的。人类肺组织植入物可增殖并发育成肺样组织，其中包括多种呼吸细胞类型、肺泡囊（alveolar sac）结构和血管。当新冠病毒直接接种到这些肺移植物时，病毒主要在纤毛上皮细胞和肺泡II型肺细胞中繁殖。新冠病毒的感染导致细胞死亡，同时产生感染性病毒颗粒。

为确定EIDD-2801是否能预防新冠病毒感染， 人肺小鼠LoM分别于感染后24、48小时及此后每12小时口服给药一次。病毒滴度分别降低了2.5万倍和96%。在病毒感染前12小时和感染后每12小时给药一次，病毒滴度降低10万倍以上。这些观察结果支持口服EIDD-2801的治疗和预防效果。

EIDD-2801治疗COVID-19的2/3期人体试验目前正在进行中。如果被证明有效，这种药物将填补我们在抗病毒药物方面的大量空白。自2015年以来，人们已经知道EIDD-2801可以抑制其他冠状病毒的繁殖。但由于缺乏先见之明，对其临床疗效的试验在随后数年间并未抓紧进行。实在很难设想，如果EIDD-2801在2020年初就准备好进行针对新冠病毒的临床疗效试验，COVID-19大流行的轨迹可能会发生怎样的改变。

参考文献：

1.　Cox, R.M., et al. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol 6, 11–18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2

2.　Wahl, A. et al.  SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature (2021). Published: 09 February 2021, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w　

3.　Bethany Halford，An emerging antiviral takes aim at COVID-19，Chemical & Engineering News，MAY 5, 2020，https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/emerging-antiviral-takes-aim-COVID-19/98/web/2020/05　

相关博文：

Nature: 细菌可帮助我们发现和生产抗病毒药物 2021-02-12