为什么与自然感染相比，新冠病毒疫苗产生的抗体质量更优？

　　严重的新冠病毒（SARS-CoV-2）自然感染会产生低质量抗体，这是由于受感染的患者可能会失去生发中心（germinal centers）。而接种目前正在研制的候选疫苗不太可能导致生发中心的丧失。

虽然发生新冠病毒（SARS-CoV-2）大流行还不到一年，但该病毒自然感染引起的抗体往往质量很差，B细胞的记忆能力似乎很有限。10月1日“CELL“”杂志发表的一篇论文对这一结果的解释是：新冠肺炎（COVID-19）患者失去生发中心（germinal centers）可能是背后的原因（见参考文献１）。

对死于新冠肺炎的患者的淋巴结和脾脏的检查显示，生发中心明显缺失。在病毒感染期间，外来抗原被带入次级淋巴样器官并被B细胞识别，然后增殖和分化。这一活动发生在生发中心内，它也提供了一个环境，生产高亲和力的抗体。在这个过程中，体细胞会有高突变率。长寿命记忆B细胞（memory B cells）的产生也依赖于生发中心。

在严重的COVID-19患者中缺乏生发中心，这可能解释为什么这些患者产生的抗体质量差且不持久。然而，这些患者确实产生了抗病毒抗体，其水平往往高于轻度患者。但这些抗体不是在生发中心产生的，这解释了为什么它们不能提供最佳的或持久的免疫。

看来，在严重的COVID-19自然感染期间产生的细胞因子风暴（cytokine storm）至少是生发中心丧失的部分原因。在细胞因子风暴中，小鼠的生发中心的丧失已被证明可以通过阻断TNF-α（肿瘤坏死因子）而逆转。TNF-α这种细胞因子在感染SARS-CoV-2患者的淋巴结中大量存在，最近被确定为一种可能预测严重疾病的生物标志物。TNF-α单克隆抗体已获准用于治疗其他疾病，如风湿性关节炎，并可用于评估改善COVID-19预后的能力。

一个重要的问题是，为什么只有部分感染SARS-CoV-2的患者会发展成严重的COVID-19。这类患者的淋巴细胞的某些目前尚不清楚的功能可能存在缺陷。此外，他们可能无法对感染启动有效的早期先天反应，因此病毒会复制到高水平，导致过度旺盛的免疫反应。这种设想无疑是过于简单化的，而且肯定会被对感染病人免疫反应的进一步研究结果所修正。病情较轻的患者是否能够产生生发中心尚不清楚，但这个问题应该搞清楚。

其他病毒感染，包括由H5N1型流感病毒、埃博拉病毒、SARS和MERS-CoV引起的感染，也以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征。类似的潜在免疫机制可能控制着这些感染引起的严重疾病。

这些发现对预防COVID-19的疫苗有什么启示?　

接种目前正在研制的候选疫苗不太可能导致生发中心的丧失，因为这些疫苗中的绝大多数都不包含感染性SARS-CoV-2。因此，以刺突（ spike）糖蛋白为主的疫苗抗原只会诱导持久的保护性免疫。尽管这是一个很高的目标，但是只要生发中心保持完整，这个目标是可以达到的。

参考文献：

１.　Naoki Kaneko, N. ，et al., Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19，Cell,  183(1):143-157.e13. 2020 Oct 1; https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.025  Epub 2020 Aug 19.

２.　https://www.virology.ws/2020/10/22/an-explanation-for-the-poor-short-lived-antibodies-produced-during-serious-sars-cov-2-infection/