疫苗接种的风险和效益

前言：

　　　　本文是国际著名专业杂志《 Vaccines（疫苗）》于2009年12月30日发表的一篇综述论文，简明扼要地说明了疫苗接种的风险和效益的辩证关系（参考文献1）。10年后的今天，在新冠病毒发生全球大流行，给世界各国都造成重大危害，世界各国对相应疫苗的开发空前重视，疫苗开发超常规快速发展的背景下重读此文，一定能给我们带来新的启示。

　　　　本文原作者是瑞士巴塞尔大学儿科传染病学教授Ulrich　Heininger博士，此译文曾于2010-04-14 发表在本人在网易和新浪网的博客。

　在刚刚过去的世纪，在全球范围，针对几种严重传染病进行的大规模免疫规划取得了振奋人心的成功，这些严重传染病包括天花、破伤风、白喉、百日咳、脊髓灰质炎、麻疹、风疹性胚胎畸形等；近期成功的疫苗可用于对抗由B型嗜血流感杆菌、脑膜炎双球菌和肺炎链球菌造成的侵袭性细菌感染。然而，伴随着这些成功，却出现了被称为“疫苗自掘坟墓”的现象：由于疫苗的成效显著，以前经常发生并常常引发灾难性后果的疾病的发生率显著下降，公众的注意力反而逐渐转向真实的或所谓的疫苗“副作用”。这可能导致公众对疫苗接种的必要性、安全性和可耐受性的信心减弱。因此，继续对疫苗接种的风险和效益进行评估是必要的，对这些评估的结果还应当广泛宣传，以增强公众对现有的和新确定的免疫规划的信心。

1. 疫苗接种的风险

任何形式的介入都不可能是绝对没有风险的。对于疫苗接种本身的风险，人们必须区分真实的和臆想的(或所谓的)风险。

1.1. 真实的风险

每一种疫苗的接种都有发生“接种后不良反应”（adverse event following immunization, AEFI）的风险，“接种后不良反应”是一个中性词，常常用于描述疫苗接种后的任何事件，并不一定是由疫苗接种引起 (不一定是副反应)；然而，需要注意的是每个人在第一次接种疫苗后，在其漫长的一生中无论发生什么情况都可以称为广义的“接种后不良反应”。这意味着接种疫苗与副反应之间的时间间隔需要个别地进行考虑和评估。

局部反应（如红肿、硬结、注射部位疼痛）的发生通常间隔时间很短（几小时到几天），这些副反应与接种疫苗的因果关系是显而易见的。相反，全身性反应，例如发烧、头痛等，与早先的疫苗接种不一定存在因果关系。疫苗接种后的全身性不良反应事件的归因要与疫苗的基础风险（背景发病率）进行比较才能够确定，这种比较可以通过对照研究完滿地实现。例如：在一个口服轮状病毒疫苗的试验中，发热、过敏的发生率在50％以上；食欲不振、腹泻、呕吐和咳嗽的发生率在20%-60％之间。然而，在服用安慰剂的对照组，也观察到相应症状与此相似的发生率，即在疫苗接种者中相应症状的发生率并未升高。这说明很难将某些个体在疫苗接种后产生的发热等症状归因于疫苗。重要的是,要确定某种特定的副反应是由接种疫苗引起的，至少还需要仔细排除其他可能引起副作用的原因。因此，对疫苗接种引起的副反应的确认应当是一种排除性诊断。

接种疫苗后引起副反应的实际例子很多。例如：在瑞士市场出售的一种经鼻接种的流感疫苗，在接种后短时间内就可以显著地增加接种者患外周性面瘫的风险。基于药品上市后监测系统频繁报告的疫苗接种后不良反应，曾提出其间存在因果关系的假设，最终通过前瞻性对照研究证明这种怀疑是正确的。

1.2. 臆想的（所谓的）风险

对绝大多数疫苗接种后引起副反应的怀疑已经被证明只是偶然的巧合。这些后来都被证明是无根据的怀疑包括（但不限于）幼儿接种B型流感嗜血杆菌结合疫苗（Hib）后引起糖尿病，接种麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗（MMR）后引起的孤独症，青少年接种乙肝疫苗后引起的脱髓鞘性疾病，儿童免疫接种后引起的哮喘以及由百日咳等疫苗接种引起的婴儿猝死综合症（SIDS）。系列病例的出现通常会导致假说的产生，假说有时会在医生以及普通人群中引发特别的关注。要说服广大公众都能一致否定这些假说，往往需要花费大量的时间、人力、物力来获取最有说服力的证据，并进行持久、广泛、耐心的宣传。

区分巧合与因果关系是最重要的。但要能做到这一点并不容易，特别是在事件稀少和无法获得背景对照资料的情况下。例如：如果某权威人士基于某些病例观察提出了一个假说：每天喝一杯橙汁可能导致阿尔茨海默病，而媒体则将这个危言耸听的假说添油加醋地广泛宣传，公众对橙汁的消费信心可能迅速受到严重的负面影响，而找到有力的证据来否定这个假说的过程可能旷日持久。

1.3. 严重程度评估

当不良事件已被证明是疫苗接种的副作用时，下一个重要步骤是进行严重程度评估。副作用通常被分为三类：1）暂时性的副反应，频繁发生但通常是无害的。2）需要进行观察或治疗的并发症，较少见，通常也是短暂的。3）罕见或非常罕见的永久性损害，需要长期护理和经济补偿。每种疫苗接种后副作用的发生频率和严重程度的基本数据在疫苗注册前就必须确定，必须保证在合理的可接受的限度之内，这是获准注册的前提条件之一；但是更重要的是在疫苗注册上市后必须继续进行监测研究，这是发现发生率很低的副作用的唯一途径。如果某种疫苗频繁发生严重的副反应，导致其风险大于效益，则其生产许可证就会被注销，这样的例子包括前面提到的曾在瑞士销售的经鼻接种的流感疫苗和曾在美国销售的一种轮状病毒疫苗，后者在接种疫苗后的婴儿中可能引起肠套叠。

1.4. 对不良事件的典型病例进行定义的必要性

并非每一个报告为脑炎的病例真的都是脑炎，并非每一个怀疑是有低渗低反应症状的病例都完全符合其诊断标准。

  有多重理由说明正确的诊断是必要的。第一，如果不良事件被误认为是相同或相似疫苗引起的，这种误诊可能导致一系列免疫接种的不合理中止，从而可能使相关个体罹患疫苗可预防的疾病。第二，在缺乏以可靠证据为基础和广泛接受的统一的病例定义的情况下，可能会导致对事件的过度诊断或漏诊。这可能会影响到对特定疫苗安全性的综合评价，在最坏的情况下，甚至可能危及整个免疫接种规划。过度诊断显然会能使疫苗显得比它实际上更加危险，而漏诊则可能导致相反情况发生。第三，如果对同一不良事件采用不同的定义，那么在不同的研究或监测条件下对疫苗的安全性资料进行比较，如果不能说是不可能的，那至少也是极其困难的。在对罕见的不良事件进行分析时，这尤其是一个问题。

在2000年，一组志愿者建立了一个名为 “布莱顿(Brighton)协作”的计划，其目标是完善约50-100个被优先考虑的不良反应病例的定义。超过25种不良反应病例的定义已经制定和公布，更多的将在未来几年内陆续制定。目前，疫苗领域的几个主要机构，包括世界卫生组织（WHO）、欧洲医药评审局（EMEA）、美国食品和药物管理局（FDA）、美国疾病预防控制中心（CDC）和欧洲疾病预防控制中心（ECDS），都支持布莱顿协作计划和/或推荐其病例定义。

2. 疫苗接种的效益

   人类发展了疫苗接种的概念，并据以生产出了高质量的疫苗，目的是有效地保护自己不受传染病的危害；传染病可能引发严重的、有时甚至是危及生命的并发症、永久性后遗症以及死亡。疫苗接种的效益可以从个人和社会两个角度来讨论。

2.1. 疫苗接种对个人的效益

推荐用于全部人群或特定高危人群的几乎所有的疫苗，对个体都能够提供中度至高度的保护。免疫个体比未免疫个体患某种疾病或者出现特定疾病症状的风险显著降低。如果疫苗的保护功效没有得到无可争议的证明，疫苗将不可能获得批准生产的文号，也不可能得到主管部门的推荐。

疫苗的效力，是指接种疫苗后发病风险减少的程度，与各种传染病本身发病率的差别无关。然而，在探讨接种疫苗对个人的效益时，各种传染病发病率的不同是一个需要考虑的重要因素。这里一个重要的衡量指标是“需要接种的人数”，即结合目标疾病的发生率和疫苗的整体效率，计算出平均需要有多少人接种疫苗，才可以防止一个人罹患该病甚至导致死亡。“需要接种的人数”越少，个人直接受益的可能性越高。例如，在德国，为防止疫苗可预防疾病造成的死亡，对于由人类乳头状瘤病毒引起的宫颈癌，平均每400名青春期前的女孩接种该疫苗，就可防止一个人罹患该病从而避免因该病造成的死亡。相应的数值对于侵袭性b型流感嗜血杆菌（Hib）是5,000人，对侵入性肺炎球菌是5,000-10,000人， 对于C组脑膜炎双球菌是40,000人。以上数据表明，由人类乳头状瘤病毒引起的宫颈癌的发病率较高，该疫苗的效率也较高，相对于所列的另几种疫苗，接种该疫苗可能带来的效益更大，个人应特别优先考虑接种该疫苗。

2.2. 疫苗接种的社会效益

如果接种疫苗后能保护接种人免受人与人之间传播的细菌感染，在人群接种率足够高的水平下，不仅直接对个人的保护可以预期，对未免疫群体的间接保护也能实现。这就是所谓的群体免疫概念，它可以适用于当前绝大多数的常规疫苗接种（有一个值得注意的例外是破伤风，因为它不是在人群之间传播的）。许多传染病最初是通过粘膜表面的感染发展起来的，例如肺炎链球菌可以在鼻咽部感染并可能从那里扩散而引起局部疾病或进入血液，导致侵入性疾病。微生物从一个个体传播到其他个体是造成地方性传染病流行的基础。接种了肺炎球菌结合疫苗的个体不大可能起始感染，传播的可能性当然也减少了，这迟早将导致该疾病的发生率不仅在接种疫苗的年龄组降低，而且在人群的其他年龄组中也降低。病毒传播性疾病也是如此，如麻疹，在大量接种相应疫苗的人群中可以减少甚至消灭。

在实施过大规模的免疫规划后的许多国家，群体免疫也使小儿麻痹症发生率迅速下降，例如在20世纪60年代初的德国就是如此。因此，间接保护可能产生很大社会效益。

3. 结论

　总体来讲，疫苗接种拥有大量成功的记录，其直接效益体现在对个人的保护，间接效益体现在群体免疫。如今对绝大多数疫苗副作用的类型和严重程度都了解得很清楚。在过去发生的严重和不严重的疫苗接种后不良反应中，绝大多数已经被证实是暂时的或没有因果关系。接种疫苗的风险-效益分析需要经常定期地进行，以确保公众对免疫规划的信心。

参考文献：

1.　Heininger U. A risk–benefit analysis of vaccination，Vaccine. 2009, 27S: G9-G12.  doi:10.1016/j.vaccine.2009.10.010