人类狂犬病生物制剂：WHO专家最新观点（2）

WHO狂犬病专家 Charles E. Rupprecht博士曾是美国CDC狂犬病部门的负责人。他今年5月5日作为通讯作者在国际专业杂志《Expert Opinion on Biological Therapy(生物治疗专家观点）》上发表综述论文，题目是 Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs，表述了对人类狂犬病生物制剂的最新观点。

现将该综述的主要内容进行编译，按以下标题分三次发布：

（1）现代狂犬病疫苗(CCEEV)

（2）狂犬病免疫球蛋白（RIG）

（3）应用人类狂犬病生物制剂的最新建议

（2）狂犬病免疫球蛋白（RIG）

被动免疫在狂犬病预防中并不是一个新概念，是人PEP的重要组成部分。暴露后立即给予血浆Ig（免疫球蛋白）部分中预先形成的抗RABV抗体，在CCEEV主动诱导产生VNA（病毒中和抗体）前暂时填补空白。

目前，RIG可能是同源的，即由接种过疫苗的人类志愿者提供的人源RIG(HRIG），也可能是异源的，来自非人类的动物，如马源RIG(ERIG)。此外，针对病毒G蛋白的单克隆抗体也已被批准用于人类PEP。

1. ERIG（马源RIG）

在进行PEP时，HRIG是非常有效的，但并未广泛使用，特别是在狂犬病流行地区，成本是主要限制因素。最初，是将从接种过疫苗的马(历史上也采用过其他动物，如实验室兔子)获得的针对RABV的超免疫血清收集起来，此类血清曾被广泛使用，主要是由于所获得的多克隆抗体数量很大而且有广谱的抗体特异性。

然而，一些研究发现，抗RABV血清中完整的免疫球蛋白会导致严重的AE（Adverse events，不良事件），包括血清病、严重的有时甚至会危及生命的过敏反应。

此后，生产商开发了一种从粗制马血浆中消化和纯化ERIG [Fabʹ2]的方法，目的是获得更高的产量和更大的效力，同时具有更低的AE发生率和非常低的蛋白质含量(如〈3%)。这种纯化的胃蛋白酶消化的ERIG只与较低比例的血清病和罕见的过敏反应有关。

在进行PEP时，患者给药的理想ERIG剂量是选择在伤口局部接种时足以中和RABV，但又足够低，以防止在疫苗接种过程中与疫苗结合并对疫苗主动诱导VNA形成潜在干扰。

以前，ERIG的推荐剂量是40iu /kg，在伤口部位局部使用，任何额外剂量都进行IM（肌肉接种）。根据最新的WHO指南，只集中进行适当的伤口浸润注射(并省略了在远离疫苗接种地点将额外或多余的RIG进行IM注射)，由于避免了多次注射，使患者的成本、AE和疼痛都降到最低。

当抗RABV血清得到更广泛应用时，由于临床证据表明使用外源血清进行ID（皮内接种）皮肤检测的预测价值较低，因此在应用纯化ERIG时不再需要进行ID皮肤检测。

然而，纯化的ERIG应在具有对过敏反应进行医学处理能力的条件下使用。此外，在消化过程中删除抗体尾部可结晶Fc区域的片段的一个潜在缺陷可能涉及所制备的抗体的免疫效力降低，正如在单克隆抗体实验中所显示的。

预计对纯化的ERIG的需求将会增加，因为有狂犬病流行并正在执行GEHRD（在全球消灭由狗传播的人类狂犬病）计划的所有国家都需要PEP。尽管胃蛋白酶消化的ERIG要比HRIG便宜得多，也更容易获得，但这种生物制剂的供应现在依赖于本地区生产，在亚洲和非洲的许多最不发达国家仍然负担不起。未来通过政府机构提供的疫苗，如果是免费供应的，应该同时提高ERIG在狂犬病流行国家进行有效PEP管理中的可获得性。然而，对动物福利的关注可能会限制ERIG的全球扩张。

2. HRIG（人源RIG）

为了尽量减少与异源抗原相关的AE的发生，如历史上在抗RABV马血清中所观察到的，二战后开始尝试生产同源产品。最终，在20世纪70年代末，得益于引进高效HDCV（人二倍体细胞疫苗）对人类志愿者进行超免疫和血浆分离技术的改进，商业化的HRIG出现在市场上。目前，HRIG的最大推荐剂量为20iu /kg。通常，根据不同的产品，HRIG以150或300 IU/ml的浓度提供2mL、3mL或10mL的小瓶，供成人或儿童选择使用，以减少浪费。

作为HRIG疗效的证明，利用过去40年在美国等发达国家获得的经验，结合伤口清洗和CCEEV的接种，在每年约2 -6万例RABV暴露人群中，至今未见PEP失败的报道。

虽然HRIG的开发是对ERIG的一个合乎理想的改进，但它的价格和可获得性限制了它在欠发达国家的PEP中的实际应用。

3. MAbs（单克隆抗体）

自20世纪70 -80年代单克隆抗体首次开发以来，单克隆抗体被认为是较便宜而且可长期稳定供应的RIG替代品。在21世纪早期,在临床前和临床测试中,第一批针对RABV糖蛋白的新颖的单克隆抗体鸡尾酒,被发现对实验室动物和人类都是安全和有效的,但是这个产品还从来没有进展到第三期临床试验。

与此同时，WHO狂犬病研究合作中心试图利用体外和体内模型比较各种小鼠单克隆抗体的效用。他们选择了一种试验性鸡尾酒并向WHO提供，作为一项推进潜在商业应用的举措。部分基于这项合作应用研究，印度至少批准了由2种单克隆抗体组成的一种人源化鸡尾酒。2017年，另一种由单一MAb构成的产品也获得许可并在印度推出。未来的改进可能包括在植物中生产抗体，以及将现有产品的保护范围扩大到能针对其他丽沙病毒。

参考文献：

Terapong Tantawichien & Charles E. Rupprecht (2020): Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs, Expert Opinion on Biological Therapy, DOI: 10.1080/14712598.2020.1766021

(https://doi.org/10.1080/14712598.2020.1766021)

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