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Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（9）

已有 3356 次阅读 2020-3-17 14:59 |个人分类:科学普及|系统分类:科普集锦| 埃博拉病毒, EBOV, 寨卡病毒, ZIKV, 毒力

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（9）

病毒毒力进化举例：

埃博拉病毒（EBOV）和寨卡病毒(ZIKV)

题记：

当前给全人类造成重大危害的新冠病毒可能来源于蝙蝠。新冠病毒在实现从蝙蝠到人的跨物种传播后，其毒力会如何演变？

本文介绍的原理和方法可能为我们今后进一步思考和研究相关问题提供有益的启示。

题目为《The phylogenomics of evolving virus virulence ( 病毒毒力的进化与系统基因组学 )》的综述论文于2018年12月发表在 Nature Reviews Genetics| volume 19:769-756

(已发布该综述论文的1－9部分，未完待续）

埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）

西非2013年至2016年爆发的埃博拉病毒((Makona变种)是自1976年首次发现该疾病以来，在人类中发现的规模最大、持续时间最长的一次，共发现约2.9万例病例，约1.1万人死亡。除了人类为控制该疾病尝试采取的阻扼措施外，该病毒在人类群体中长时间的传播可能导致它经受了与在动物储存宿主中传播时不同的选择压力。

这次暴发还提出了关于毒力进化的一些关键问题，特别是如果没有通过公共卫生干预消灭该病毒，在自然选择的作用下，该病毒对人类的病死率是会变高还是变低？2013 - 2016年暴发期间，EBOV的系统发育分析显示，特别重要的是病毒糖蛋白中存在丙氨酸－缬氨酸替代：Ala82Val (A82V)。

A82V的改变是值得注意的，因为它属于EBOV系统发育树上的一个较深的内部分支，与适应性进化兼容，而其他氨基酸的变化则与单个氨基酸或只与小的序列簇（clusters of sequences）相关。此外，A82V增强了EBOV 与人类NPC1受体的结合能力，增加了其在人类的传染性，同时降低了其在蝙蝠储存宿主细胞中的传染性。

有趣的是，EBOV系统发育中A82V的出现与两个关键的流行病学特征相关:病例数的增加和死亡率的增加(图4)。如果EBOV的传播能力和毒力确实都增加了，那么更高的毒力很可能直接增加了病毒的适应性，并且在缺乏进化权衡（trade- off）的情况下，只有一个单一的替代被确定。

然而，这些明显的表型变化也伴随着病毒从几内亚到塞拉利昂的迁移，这样的病例数和死亡率的任何变化也可能事实上是由于流行病学因素的变化(如获得卫生保健的机会或不同的人口统计特征和/或传播网络)。最近使用动物模型的研究表明，A82V替代并没有直接影响毒力。

　对人类的高毒性　　　　　对人类更高的毒性？

图4　埃博拉病毒宿主适应性与毒力演变的关系。

埃博拉病毒(EBOV;　Makona变种)系统发育的一个模型：2013年至2016年西非埃博拉病毒暴发期间，该病毒糖蛋白上单个氨基酸丙氨酸－缬氨酸的替代(A82V)与该病毒对人类宿主的适应相关。A82V替代增强了EBOV与人类NPC1受体的结合能力，增加了对人类的传染性(用红色表示)，同时降低了对储存宿主物种蝙蝠细胞的传染性(用蓝色表示)。

上述系统发育图显示了EBOV在西非三个受影响国家暴发时传播的时间顺序，其中蓝色阴影区域对应野生型病毒变种(A82)，红色阴影区域对应突变病毒变种(V82)。有可能随着疫情的发展，A82V也与EBOV的病例数和死亡率(即毒力)两者的增加都有关，因此，毒力的增加是直接具有选择上的优势的，尽管这也受到流行病学因素的干扰。

寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)

寨卡病毒是近几年出现的导致重大公共卫生恐慌的一种病毒。令人费解的是，一种看似无害的病毒突然增强了毒性，导致人类出现严重的神经系统疾病。2007年以前，报告的人感染ZIKV病例不到20例，而且都是局限于非洲和亚洲的轻度感染。

因此，无论是由ZIKV引起的疾病还是ZIKV毒力的分子决定因子都没有得到很好的鉴定，而且此类感染病例很可能存在系统的漏报，包括那些与严重疾病相关的感染。2007年，太平洋岛屿报告了寨卡病毒在2014年传播到美洲之前的第一次大规模爆发。

虽然大部分人类感染的结果只是从无症状到轻微症状,但2013年在法国波利尼西亚发现该病毒与神经系统的格林-巴利综合症相关,而来自美洲,特别是巴西的病例则与更严重的疾病,包括先天性畸形如头小畸型相关。

系统发育分析显示，近期的寨卡病毒流行是由于寨卡病毒的亚洲分支，而不是非洲分支造成的，而且在被发现之前，寨卡病毒在巴西已隐秘地传播了至少一年。虽然非洲来源和亚洲来源的病毒有多种氨基酸差异，但一直认定亚洲来源的病毒在美洲传播可以直接导致在埃及伊蚊（Aedes aegypti）中传染性的增加并引发小头畸形（microcephaly,）,最突出的改变是该病毒的PrM蛋白的第139位的氨基酸由丝氨酸变成天冬酰胺(Ser139Asn)。