Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（7）

病毒毒力进化举例：

西尼罗河病毒、禽流感病毒、粘液瘤病毒

题记：

当前给全人类造成重大危害的新冠病毒可能来源于蝙蝠。新冠病毒在实现从蝙蝠到人的跨物种传播后，其毒力会如何演变？

本文介绍的原理和方法可能为我们今后进一步思考和研究相关问题提供有益的启示。

题目为《The phylogenomics of evolving virus virulence ( 病毒毒力的进化与系统基因组学 )》的综述论文于2018年12月发表在  Nature Reviews Genetics| volume 19:769-756  

(已发布该综述论文的1－7部分，未完待续）

病毒毒力进化举例 

西尼罗河病毒（WNV，West Nile virus）

1999年，西尼罗河病毒的一个新分支成为北美的人和马患节肢动物传播的病毒性脑炎的主要原因，从东到西在整个北美洲大陆传播，同时还导致许多鸟类大量死亡，尤其是美洲乌鸦。

系统基因组分析显示，该病毒的NS3解旋酶（helicase）蛋白中一个单一的苏氨酸－脯氨酸(Thr249Pro或T249P)氨基酸取代与高毒力西尼罗河病毒在多个大陆的鸦科（corvids）鸟类中的爆发有关。对圈养乌鸦的实验分析表明，这种突变足以解释美国乌鸦的高致死率，可能是因为该突变增加了病毒复制的速度。

因此，西尼罗河病毒提供了一个重要的例证：一个单一的遗传替换可决定毒力，这显然是使用系统基因组的方法进行检测的最直观的情况。更普遍的重要性是，T249P取代是平行进化的，并经历了非同义变化率的提高，这表明在缺乏进化权衡的情况下，高毒力是具有选择优势的，因为在病毒基因组的其他位置没有观察到交互突变。然而，由于WNV感染多种鸟类，T249P取代的重复出现实际上可能反映了病毒在不同宿主中的进化情况。

特别是美洲知更鸟（American robins）可能对病毒的跨大陆传播负有相当大的责任，在这种情况下，T249P可能被选择来增加该物种的复制(传播）能力，一个巧合的副产品是增强了其对乌鸦的毒力。

禽流感病毒（AIV）

自从高致病性H5N1亚型流感病毒出现以来，人们一直担心这种流感病毒是否会在人体内持续传播。它目前只造成零星的外溢感染。最近，高致病性H7N9病毒已在人群中零星感染，并继续在中国的家禽种群中传播，它是从一个低毒力的祖先进化而来。虽然很难确定人类病例的真实数量，因此也很难确定准确的死亡率，但很明显，H5N1和H7N9都造成了相当高的人类死亡率，如果它们引发大规模的人类疫情，可能会造成严重后果。这种担忧导致人们试图利用基因组数据来帮助进行大流行风险评估。

在病毒亚型层面,在流感病毒血凝素(HA)蛋白质的两个组成成分HA1和HA2亚基之间的铰链区，存在一段多碱性氨基酸，它们有助于建立一种全身性而且随后更严重的感染，从而可以用作H5和H7 亚型AIV高毒力毒株的一种有用的标识。这一标识使得区分潜在的低毒力和高毒力AIV相对容易，尽管在这些亚型中是什么触发了高致病性变种的进化还不清楚。

其他个别氨基酸的变化影响各种基因的功能,也被建议作为H5N1病毒的特定毒力决定因子，此建议也适用于其他在人类传播的流感病毒如季节性H3N2病毒、1918－1919年在全球引起流感大流行的H1N1病毒(宿主对感染炎症和细胞死亡的反应似乎扮演一个关键角色)和乙型流感病毒(参见表1)。

尚未解决的关键问题是，如果一种类似AIV的H5N1或H7N9病毒最终能够在人类中持续传播，那么自然选择将如何塑造毒力和可传播性。一个额外的复杂性是，系统基因组分析揭示了一组一致的突变，可以区分人类和禽流感病毒，尽管尚不清楚这些突变是否只影响宿主范围，或同时影响宿主范围和毒力。

粘液瘤病毒（MYXV, Myxoma virus）

关于物种转移后毒力进化的权威研究是欧洲兔子的粘液瘤病毒（MYXV），芬纳和他的同事进行了大量的经典研究(参见专栏2)。在澳大利亚和欧洲，MYXV的高毒力毒株被用作对欧洲兔子种群的生物控制，从20世纪50年代初开始投放。在两个大陆,观察到相同的毒力进化轨迹:从最初释放的高度致命(即i级)的毒株的毒力不断下降,结果包含更广泛的毒力等级,包括毒力最低的V级毒株,而中间毒力的毒株是现场采样中最常见的毒株。这一模式反映了病毒进化出毒力更弱的毒株和宿主产生抵抗力这两种趋向的结合，支持毒力和传播能力的进化存在相互权衡（ trade-off）关系的设想。

在MYXV的研究首次发布60年后，首次对其传播进行了大规模的基因组研究(专栏2)。系统基因组分析显示，毒力表型的改变很有规律。然而，一个主要的惊喜是，毒力的每一个变化都与多个基因的一组不同的突变有关。虽然哪些突变对毒力的影响最大还不清楚，还需要进一步的实验分析，但这种系统基因组模式表明，可通过多种途径（包括减毒）达到相同的毒力水平，因此表型有趋同进化，而基因型则没有。这种进化的灵活性在一定程度上可能反映了MYXV(一种双链DNA病毒，其基因组约160,000 bp)相当大的基因组尺寸，这可能意味着存在大量潜在的毒力决定因子，它们可以通过异位显性（epistasis）相互作用，从而使任何系统基因组分析更加复杂化。

相关博文：

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（1） 2020-03-05

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化 （2） 2020-03-07

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（3） 2020-03-09

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化(4) 2020-03-12

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化(5) 2020-03-13

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化 (6) 2020-03-14

原文全文下载：

The phylogenomics of evolving virus virulence.pdf