Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（1）

题记：

当前给全人类造成重大危害的新冠病毒可能来源于蝙蝠。新冠病毒在实现从蝙蝠到人的跨物种传播后，其毒力会如何演变？

本文介绍的原理和方法可能为我们今后进一步思考和研究相关问题提供有益的启示。

(本次发布的是该综述论文的摘要和前言，该论文的其他内容将在随后分数次分别介绍。)

题目为《The phylogenomics of evolving virus virulence ( 病毒毒力的进化与系统基因组学 )》的综述论文于2018年12月发表在  Nature Reviews Genetics| volume 19:769-756  

作者：　Jemma L. Geoghegan and Edward C. Holmes

作者单位：

1  Department of Biological　Sciences, Macquarie　University, Sydney,　New South Wales, Australia.

2  Marie Bashir Institute for　Infectious Diseases and Biosecurity, Charles Perkins　Centre, School of Life and　Environmental Sciences and　Sydney Medical School, The　University of Sydney, Sydney,　New South Wales, Australia.

*e- mail: edward.holmes@sydney.edu.au　　https://doi.org/10.1038/s41576-018-0055-5　

摘要：

病毒转移到新的宿主物种后，毒力如何进化是新发疾病能否产生的关键。我们目前对毒力进化的理解是基于两种基本上是独立形成的观点:一种是基于有限的真实数据样本的长期存在的进化理论，其中通常缺乏基因组数据;另一种是使用细胞培养或动物模型进行的关于决定毒力的突变的实验研究。通过对病毒基因组序列数据进行系统基因组（phylogenomic）分析，为实验研究提供指导，填补这两种研究途径之间的鸿沟，可以更全面地理解病毒的毒力突变及其进化。

前言

尽管在我们对病毒进化的理解上取得了许多进展，但病毒的毒力如何进化，特别是在转移到一个新的宿主物种之后如何进化，仍然存在争议。病毒在新宿主体内的毒力会增强还是减弱?通过自然选择优化后毒力会达到什么程度？为什么?在宿主转移和毒力之间是否存在一致的关联，这样就可以预测在新的病毒病出现后其毒力如何进化?这些问题的答案不仅将揭示病毒生物学的基本方面，而且它们还可能有助于传染病的管理和缓解，特别是在人类、其他动物和植物面临不断出现的新发病毒病威胁的情况下。

毒力（virulence）这个词有不同的含义，取决于上下文，可以用多种方法来评估，通常只是一种可操作的度量方法。为了尽可能通用，我们提出关于毒力的一个简单的工作定义:由病原体感染引起的危害，特别体现在宿主的发病率和死亡率方面。毒力也是一个由病原、宿主和环境因素共同决定的复杂性状。

显然有必要了解所有这三方面的因素，但我们首先还是专注于病原体(病毒)这方面，因为这是最容易处理的。病毒较小的基因组、快速的复制和进化能促进比较性实验研究，而且有充足的证据表明，病毒的毒力存在可遗传的遗传学上的多样性。虽然我们有意将重点放在病毒基因组的分析上，但全基因组关联研究(GWAS， genome- wide association studies)有望为探索病毒感染对宿主基因组的进化产生的影响以及宿主和病毒之间密切的相互作用开辟新的途径。

毒力进化研究的复杂性的另一个表现是：宏基因组学（ metagenomics）越来越多地证明，混合(即多种微生物)感染是常见的，甚至表面上健康的宿主也能携带多种微生物，这些微生物通常被认为是致病的。确定哪一种微生物是一种特定疾病综合征的病因可能相当困难，而且很有可能是危害宿主的多种微生物之间的协同作用导致了明显的疾病。

因此，在人类感染研究中占主导地位的“一种病原体一种疾病”模型，以及潜在的毒力进化的模型，可能过于简单。还有一种可能是，对相对毒力的测量在人类和野生动物种群之间存在差异。例如，登革热被认为是人类的一种重要传染病，登革热病毒的毒力就人类总体死亡率来讲较低，同样严重程度的感染在野生动物则可能被忽视，尤其是在展示最大毒力时存在显著的抽样偏差。

对病毒毒力进化的研究在传统上是分别采用两个相互独立的研究途径之一，这两个研究途径－－理论和经验，在很大程度上是独立进行的。虽然理论和经验都产生了重要的和相互平行的见解，但它们都只能描绘出毒力演化的部分画面。很少有人试图跨越这两者之间的鸿沟。

现在有相当多的长期存在的进化论理论正在用于分析在不同的条件下，如不同的传播方式、共同感染的程度、选择的压力，以及在同一类宿主内部和不同种类的宿主之间，什么样的毒力水平才能使病原体具有最大的适应性。虽然这项工作有很大的价值，但其缺点是不可避免地建立在少量的案例研究的基础上，其中最著名的例证是在粘液瘤病毒MYXV作为标准的生物对照发布后，MYXV与欧洲兔的共同进化。从MYXV这样的例子所获得的见解可能不足以充分提供理论模型用于解释现实世界发生的新的紧急事件。

相比之下，经验研究涉及实验室方法，以确定影响毒力的突变(即毒力决定因素)，通常是基于反向遗传学和细胞培养和/或动物模型的组合。这些研究通常在确定因果突变方面非常成功(见表1中的说明性例子)，并且在一种新疾病出现之后也很常见。然而，因为突变是通过实验研究确定的，未考虑进化的背景，他们与毒力进化的一般理论的相关性往往被忽视。此外，体外方法可能不能反映现实世界的选择压力，可能未考虑毒力突变如何影响宿主间的传播，而且动物模型通常与实际感染的物种不同。例如，在体外研究和小鼠模型的基础上确定的MYXV病毒的毒力决定因素在使用天然兔宿主的反向遗传实验中往往没有得到支持。同样，尽管雪貂被常规使用，但对于雪貂作为人类流感准确模型的有效性一直存在争议。

填补理论和实验方法之间的空白将为毒力演化的研究带来新的动力。在这篇综述中，我们概述了如何在系统基因组学（phylogenomics）框架内实现这一点。我们发现，病毒系统发生正被越来越多地用于识别毒力决定因素，而获得的数据可用于测试毒力进化的一般理论。

用系统基因组学方法研究毒力进化是及时的，因为病毒基因组序列数据正在不断快速生成，包括当前正在发生的新出现的病毒引发的疾病爆发所产生的数据，还因为正在开发新的以系统发生为基础的用于研究基因组数据并使其可视化的方法。然而，这些方法的成功也需要系统基因组数据与相关的临床、流行病学和实验所获得的元数据（metadata）相结合，以便在毒力、病毒基因型和表现型以及群体适应性之间建立直接的联系。

原文全文下载：

The phylogenomics of evolving virus virulence.pdf