2015年12月， 世界卫生组织（WHO）、世界动物卫生组织（OIE）、联合国粮农组织(FAO)和全球狂犬病控制联盟（GARC）联合针对狂犬病制定了一项以国家为中心的战略计划，目标是到2030年在全球实现犬介导的人类狂犬病零死亡（Rabies: Zero by 2030）。2017年对全球狂犬病生物制剂制造商的生产能力和产品特征的问卷调查正是为了有助于管控这一过程。

全球42家制造商中有23家做出回应，他们在2017年共提供了9,000万瓶人用疫苗，250万瓶狂犬病免疫球蛋白(RIG)，200万瓶单克隆抗体RIG，1.8亿瓶狗用疫苗。许多制造商都可能增加产能，但目前各国对狂犬病生物制剂的需求不足限制了市场扩张。随着全球消除狂犬病战略的实施，各国都将相应地实施国家级狂犬病消除计划，全球狗疫苗接种率将逐渐增加。对于所有狂犬病生物制剂，只要有足够的资金，对供应链需求有合理评估，同时高度尊重生产提前期，制造商可以充分满足未来对狂犬病消除计划的生物制剂的供应需求。

VACCINE（疫苗）杂志于今年11月9日在线发表了由世界卫生组织（WHO）和世界动物卫生组织（OIE）的工作人员对全球狂犬病生物制剂制造商进行问卷调查所得的结果和相关分析。原文的题目是：Global characteristics of the rabies biologics market in 2017 （2017年全球狂犬病生物制剂的市场分析）。

对该调查报告的主要内容编译如下：

1.前言

2015年12月， WHO、OIE、联合国粮农组织(FAO)和全球狂犬病控制联盟（GARC）联合针对狂犬病制定了一项以国家为中心的战略计划，目标是到2030年在全球实现犬介导的人类狂犬病零死亡（Rabies: Zero by 30！）

这一举措标志着人类和动物卫生部门第一次走到一起，采取共同战略来征服这一可怕的但仍大量被忽视的疾病。这是全球消除狂犬病进程中的一个新的重要里程碑。

狂犬病是一种人畜共患的病毒性疾病，主要由狗传播，每年导致约5.9万人死亡。一旦出现症状，狂犬病就不可避免地致命。但如给予适当的暴露后预防（PEP）或暴露前预防（PREP），可100%避免狂犬病引起的死亡。每年有超过1,500万人接受PEP治疗。狂犬病每年在全球造成约86亿美元的负担。

随着各国努力实现防治狂犬病的全民覆盖，并越来越多地优先考虑将狂犬病纳入国家级医疗保健系统，对于高质量和最优价格的狂犬病生物制剂的需求将会增加。

2017年，WHO免疫战略咨询专家组（Strategic Advisory Group of Experts ，SAGE）批准了关于狂犬病免疫接种的最新建议：推荐采用具有成本效益和剂量节约的皮内（ID）接种方案，缩短的肌内（IM）疫苗接种方案，以及在处置严重的III类暴露时仅在伤口部位局部施用RIG（狂犬病免疫球蛋白）。

 狂犬病又是一种非常特殊的人兽共患病：狂犬病原则上不会在人与人之间传播。人的狂犬病100%是因动物（其中99%是狗）咬伤引起。所以人狂犬病的防控几乎完全依赖于对狗狂犬病的防控。只有医学和兽医部门联合行动，才能从源头上彻底解决狂犬病问题。

为了改善获得高质量人类疫苗和免疫球蛋白的机会，并与世界动物卫生组织领导的狗狂犬病疫苗库存计划相匹配，WHO正在倡导建立人用狂犬病疫苗批量采购设施或库存系统。同时，全球疫苗战略联盟（the Global Alliance for Vaccines Initiative ， GAVI）正在考虑其2018年疫苗投资战略中的狂犬病部分。为了实现上述全球消除狂犬病计划，有必要对狂犬病生物制剂（疫苗和免疫球蛋白，包括单克隆抗体（mAbs））的全球市场格局进行评估。

以下是2017年对全球狂犬病生物制剂制造商进行的问卷调查的结果和分析。

2.方法

2.1. 调查问卷

该调查于2017年5月4日至26日在Qualtrics网站上进行，通过国际药品制造商联合会（IFPMA）、发展中国家疫苗制造商网络（DCVMN）、全球动物药物协会动物健康分部（H4A），或直接通过制造商网络，总共与42家制造商进行了联系。

该调查共包括11个问题，包括：（1）市场容量：制造地点，2013年至2017年的制造能力，扩张能力和交付周期; （2）产品特性：最小包装（安瓿）尺寸，耐热性，药理学和储存条件。

2.2.  数据分析

匿名收集数据并进行汇总分析。对数据范围采用了较保守的估计（例如：耐热性、生产能力和热稳定性范围采用较低值;提前期采用较高值）。时间单位是标准化的假设30.4天/月。如果需要，计算百分比、平均值和平均值的标准误差（SEM）。分析使用的软件为Microsoft Excel和Graphpad Prism 6。 

3.结果

3.1. 受访制造商统计数据和狂犬病生物制剂的全球制造能力

全球42家制造商中有23家做出回应，调查回应率为55％（23/42），其中生产人用疫苗（HV），狂犬病免疫球蛋白（RIG）和动物疫苗（AV）的制造商分别为13家、7家和10家。有六家制造商生产一种以上的狂犬病生物制剂类型。大多数生产基地位于东南亚（10个受访制造商）和欧洲（8个受访制造商）。

这些制造商为2017年提供了9,000万安瓿HV（人用疫苗），250万安瓿血液衍生的RIG（狂犬病免疫球蛋白），200万安瓿单克隆抗体（mAb）RIG，1.8亿安瓿AV（动物疫苗）。

根据调查回复，狂犬病HV、血液衍生的RIG和AV的市场容量自2013年以来分别增加了28％、19％和8%。值得注意的是，RIG数量远低于HV。 2017年新上市的一家mAb RIG制造商表示，它的年度生产能力是200万安瓿，比其2017年的血液衍生的RIG的平均产量高出4倍。

制造商可以在5年内实现市场扩张的能力：8家HA制造商的平均增长潜力是65％，6家RIG（包括mAb）制造商是90％，9 家AV制造商是68%。一家制造商可以将其产品组合扩展为狂犬病免疫球蛋白。对于HV、RIG和AV，生产前置时间（Production lead times）分别为0-180天、30-420天和42-400天。

19个受访制造商表示可以储存狂犬病生物制剂。对于HV、RIG和AV，平均储存量分别为240万、35万和2,110万剂。使用该调查数据，假设采用IM（肌肉内注射）方案进行4次就诊，每次就诊用0.5 / 1ml剂量，则可保证2250万患者完成暴露后预防处置（PEP）。

随着65％的市场扩张，可以额外提供1,460万个PEP疗程所需剂量。如果采用HV安瓿共享的ID（皮内注射）方案，假设每次就诊使用剂量为0.2毫升，则可将此数值增加5倍。

2015年的全球估计数表明，为了实现阻断狗群中狂犬病传播所必须的70％的疫苗覆盖率，有3.75亿只狗需要接种疫苗。然而当年实际上仅使用了1.3亿剂疫苗。假设自2015年以来全球狗的数量不再增加，我们报告的全球AV产能为1.81亿剂，市场扩张潜力是68％，则3.04亿只狗可以接种疫苗，这是以前的估计值的两倍。

3.2.  狂犬病疫苗和免疫球蛋白的生物学特性和配方

所有HV均来自组织培养物并冻干，使用时溶解至0.5或1ml。全部要求储存在2到8℃之间，而其中69％声明具有耐热性并在暴露于高温后仍保持效力。大多数HV的稳定保存期在25到36个月之间。 8种产品具有热致变色安瓿监测功能，可以测量可能影响效力的累积的热效应。69%的HV可兼用于ID和IM注射。 13家HV制造商中有3家生产了符合WHO预认证（PQ）要求的疫苗。大多数HA是使用纯化的VERO细胞生产的，但也可供应原代仓鼠肾细胞、人二倍体细胞、鸡胚细胞、鸭胚细胞、幼仓鼠肾细胞生产的疫苗和一种PIKA / Toll样受体3疫苗。

狂犬病免疫球蛋白包含人/马血液衍生的RIG和细胞系衍生的mAb（分别有3种、2种和2种产品）。大多数是0.5至5毫升的液体安瓿，在2-8℃下超过24个月都是稳定的。一个受访制造商可以提供热致变色安瓿监测功能。只有43％（n = 3/7）的产品标明可兼用于ID和IM注射。

所有AV均为1ml液体剂量的细胞培养衍生疫苗。除了一种产品外，所有产品都需要在2-8℃储存，并且稳定期为36个月。有两种产品标明具有耐热性。2种AV产品具有热致变色安瓿监视功能。大多数疫苗需要肠道外即通过皮下（SC）或IM注射给药。使用诱饵的口服给药也是可能的。 

4.  讨论

问卷调查的结果强烈表明，目前各国对狂犬病生物制剂的需求不足限制了市场扩张，因为许多调查参与者表示在2017年有提高产量的能力。然而，自调查开始以来，一家符合WHO预认证（PQ）要求的制造商已停产。实际上，2,250万次的PEP疗程所需的HV供应量与估计的1,500万次预期暴露次数大体相当。因此，狂犬病生物制剂的供应能力不太可能拖累各国为在2030年前消除狗介导的人类狂犬病死亡所作的努力。

大多数制造厂商分布在东南亚和欧洲地区，中国和印度市场具有很高的代表性。鉴于许多产品特性的相似性，标明适用于ID接种、具有更长的保质期、耐热性和安瓿热监测功能的HV在未来将更具有竞争优势。 

更新的国家狂犬病消除计划，包括对人类和动物狂犬病生物制剂需求量的更准确的预测，对于到2030年实现人类狂犬病零死亡的进展至关重要。制造商除了应确保产品的高质量，还应努力使产品符合WHO当前的立场，并在各国进行产品注册登记时，将适用于皮内注射（ID）接种纳入其标签。鼓励各国实施成本和剂量节约的ID接种方案，即使这意味着在过渡期间可能需要在药品标签未标明适用的情况下使用ID注射。

在需要接种RIG的人中实际上只有2％的接种了RIG。 马 RIG比人源RIG更具成本效益，改进的新产品提高了安全性，在临床上用于病毒中和的效果与人源RIG相当，为医疗保健系统提供了一个有吸引力的替代选择。 制造商之间血液衍生RIG的每剂量体积不同，可能是由于生物学来源、提纯和浓缩工艺的不同。 如果单克隆抗体RIG的价格更有竞争力，它们预防人类狂犬病死亡的有效性通过上市后监测得到确认，由于其生产技术具有高度的可重复性同时可规模化生产，它们将能确保长期供应，且更有利于产品的标准化。 作为2018年WHO免疫战略咨询专家组（SAGE）关于狂犬病建议的一部分，为了增加病毒中和的效率和广谱适应性，WHO鼓励开发含有至少2种针对不同特异性抗原表位的单克隆抗体的产品。

给狗大规模接种疫苗可持续降低人类狂犬病风险，但在流行地区，实际上只有20％的狗接种了疫苗。虽然目前实现全球70％的狗接种疫苗所需的AV还存在短缺，但这不太可能是一个问题，因为随着全球消除狂犬病战略的实施，各国都将相应地实施国家级狂犬病消除计划，全球狗疫苗接种率将逐渐增加。

对于所有狂犬病生物制剂，只要有足够的资金，对供应链需求有合理评估，同时高度尊重生产提前期，制造商可以充分满足未来对狂犬病消除计划的供应需求。通常不考虑单位成本，但这一点对于卫生资源有限的国家却非常重要。鼓励制造商申请其HV符合WHO-预认证（WHO-PQ）要求，以便于采购机构购买和创建全球狂犬病储备。制造商需要参与按WHO的指导建立的国家监管机构和区域监管网络，以促进高质量狂犬病单克隆抗体和血液衍生的RIG的注册登记。

文献来源（链接）：

Ives A et al. Global characteristics of the rabies biologics market in 2017.   Vaccine (2018),  https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.10.012