编译：萌依依，编辑：小菌菌、江舜尧。

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1 肠道微生物群（intestinal microbiota，IM）可导致代谢紊乱

1.1 肠道微生物群影响体重

1.2 IM和遗传学影响小鼠血脂水平

1.3 IM对人类血脂谱的作用

2 IM在体重调节中的机制

2.1从食物中提取能量、吸收和储存

2.2 白色脂肪组织的变白

2.3 吲哚，色氨酸衍生的微生物代谢物通过WAT的microRNA控制脂肪

3 IM在脂质代谢中的作用机制

3.1清除和肠道吸收

3.2 脂质谱涉及微生物信号

4 微生物代谢物在胰岛素抵抗中的作用机制

4.1 丙酸咪唑

4.2 色氨酸衍生代谢物（吲哚类，kynurenine，5 -羟色胺）

4.3 支链氨基酸

4.4 SCFA

5 改善肠道微生物群以改善代谢的5种策略

5.1 热量限制

5.2 间歇性进食

5.3 膳食补充剂重现了小鼠脂肪组织的褐变

5.4 治疗创新 

1 肠道微生物群（intestinal microbiota，IM）可导致代谢紊乱

一些体内模型试验，例如共居实验，或比较常规小鼠和无菌小鼠、比较断奶后和/或抗生素治疗小鼠，对这些小鼠或人类捐赠者进行粪菌移植 (FMT)25能够进一步挖掘因果关系。使用体外肠道刺激器模型和/或干预试验、抗生素治疗或饮食干预，也可以将在动物中获得的结果推导至人类身上。尽管这些技术在推断因果关系方面各有优缺点，但仍加深了人们对IM在代谢性疾病中的贡献作用的理解。

1.1 肠道微生物群影响体重

GF小鼠的体重和白色脂肪组织(WAT) 在饮食或高脂饮食(HFD)下比常规小鼠要低。移植常规小鼠的IM14天后，GF小鼠能够达到与常规小鼠相似的体重。值得注意的是，GF小鼠在食用HFD和LFD时的体重保持稳定，说明IM处理了食物摄入带来的能量储存。其次，GF小鼠体重的增加依赖于FMT的来源。事实上，从肥胖的常规小鼠(无论是饮食诱导的还是遗传肥胖的动物[ob/ob])比起来自瘦小鼠的FMT会导致更高的体重增加和WAT储存。

若干人类FMT病例报告证实了老鼠的观察结果。体重不足的厌食症妇女接种正常体重供者(即BMI=25公斤/平方米)的FMT，可使体重适度增加。同样，一名移植了超重女生的粪菌用来治疗艰难梭菌(CD)感染的妇女患上了肥胖症。这些观察结果促使科学家达成一项国际共识，即建议在FMT之前对人类捐赠者进行严格的选择，并排除那些超重或肥胖的捐赠者。虽然这些实验表明即使在粗膳食模式下IM仍然可以传递体重增加，但迄今为止，人类数据仍然没有定论。

1.2 IM和遗传学影响小鼠血脂水平

与常规小鼠相比，粗膳食的GF小鼠降低了空腹全身甘油三酯32、总胆固醇和高密度脂蛋白-胆固醇水平，降低了门脉甘油三酯，并伴随着肝脏胆固醇的升高和甘油三酯含量的降低。这种表型的原因是肝脏胆固醇合成的增强。与体重增加机制类似，饮食中脂肪含量和质量调节了IM及其相关的脂质表型。在HFD中，无论是直接测量还是脂组分析，GF小鼠的甘油三酯浓度均高于常规小鼠。

然而，遗传背景强烈影响IM-脂谱相互作用。事实上，易患动脉粥样硬化的小鼠(即ApoE-/-)，与常规方式提高的ApoE-/-的小鼠相比，表现出更高的胆固醇水平。此外，与接受来自低胆固醇水平人类捐献者的FMT相比，接受胆固醇浓度较高的人类FMT的ApoE-/-小鼠体内诱导了更高的胆固醇浓度和更高的肠道中参与胆固醇吸收的基因表达。

1.3 IM对人类血脂谱的作用

大型队列研究考察了IM成分的变化与血脂水平之间的双向关系：来自Life-LinesDEEP研究的800名受试者中，IM的成分分别解释了甘油三酯和高密度脂蛋白水平变化的6.0%和4.0%，而IM对LDL-C水平几乎没有任何显著影响。另一方面，在欧盟支持的Metacardis研究中，甘油三酯浓度显著解释了764名未服用任何降脂药物的受试者IM成分变异的0.39%。研究他汀类药物对代谢健康的影响也提供了对肌动蛋白在脂质代谢和调节中的作用的见解(详见表1)。

2 IM在体重调节中的机制

2.1从食物中提取能量、吸收和储存

   IM产生酶来分解宿主无法消化的碳水化合物。与常规小鼠相比，高脂膳食的GF小鼠或服用抗生素处理小鼠的消化吸收减少。有趣的是，消化吸收减少是IM-脂质谱相互作用的常见机制，因为GF小鼠粪便中也表现出高出40%的脂质(即总胆固醇和甘油三酯)(图1)。这种从食物中提取能量的差异性部分源于IM的功能特性，这些特性可因供体脂肪不同而有所不同。

IM通过抑制fiaf基因的表达来增加WAT的脂质储备。与常规小鼠相比，GF小鼠表现出肠道和WAT的fiaf的表达增加，WAT fiaf是一种脂蛋白脂酶(LPL)活性的抑制剂。在微生物区系常规化后，fiaf降低，从而增强LPL活性，导致WAT脂类储存。这些结果突出了IM、肠和水之间储存能量的重要对话。GF小鼠还可以通过增加肌肉和肝脏的β-氧化来防止饮食诱导的肥胖。首先，GF使AMPK45磷酸化水平增加；其次，fiaf使正向调节β氧化基因的PGC-1基因表达增加。

2.2 白色脂肪组织的变白

最近的发现表明IM通过其在WAT褐变中的作用和增加能量消耗89(图1)来调节体重，这一机制与其在胰岛素抵抗中的作用是相同的。与室温(RT)相比，冷暴露的小鼠(即4°C)改变了IM的组成，增加了能量消耗，减轻了体重。与RT暴露的FMT小鼠相比，冷暴露FMT的小鼠可减少体重和脂肪质量，改善胰岛素敏感性，能量消耗增加，WAT 变白(组织学改变和UCP1)的发育(组织学改变和UCP1增加)。这些数据表明冷暴露的IM和WAT 变白之间存在相互作用。

2.3 吲哚，色氨酸衍生的微生物代谢物通过WAT的microRNA控制脂肪

一些微生物产生的代谢物控制着WAT中microRNAs的表达，即miR-181家族，它反过来调节能量消耗和体重(图1)。在饮食诱导的肥胖小鼠和肥胖个体中，miR-181被显著诱导。相比之下，与WT小鼠相比，服用HFD的miR-181-KO小鼠不会发生肥胖。他们表现出WAT减少，脂肪细胞变小，能量消耗增加。miR-181控制代谢适合性、脂肪细胞功能和胰岛素信号转导相关基因的表达。此外，GF小鼠WAT中miR-181的表达水平低于普通小鼠。从常规小鼠到GF小鼠的FMT诱导了WAT中miR-181的表达增加，提示IM在这些miR调节中起作用。此外，肥胖期间色氨酸衍生的微生物代谢物(即吲哚)减少，也会导致WAT中miR-181的增加。

图1：普通小鼠的肠道菌群、体重储存和健康代谢，用红色描绘高脂肪饮食(HFD)诱导肠道微生物群失调，减少粪便含量，减少Fiaf，增加LPL活性，减少吲哚的产生，从而上调miR-181并减少胰岛素信号转导。相比之下，在无菌小鼠或具有有益的肠道菌群的正常小鼠中，体重储存是通过(i)抑制白色脂肪组织(WAT)中LPL的肠道Fiaf的增加，(ii)粪便数量和粪便脂质含量的增加，(iii)肝脏和肌肉中β-氧化作用的增加，(iv)色氨酸衍生的吲哚的增加，它下调miR181从而改善胰岛素信号和WAT的状态，以及(iv)WAT的增加来防止体重储存的。同样，白藜芦醇和人参提取物能够有益地调节肠道微生物群，促进WAT褐变。人参提取物增加粪肠球菌和肉豆蔻酸，这两种物质都能复制WAT褐变效应。

3 IM在脂质代谢中的作用机制

3.1清除和肠道吸收

由于餐后甘油三酯清除减少，HFD的GF小鼠的血清甘油三酯浓度增加了。这是由于在没有IM的情况下，LPL的抑制继发于fiaf的增加。事实上，在使用LPL抑制剂后，与接受LFD治疗的常规小鼠相比，GF小鼠的甘油三酯和胆固醇吸收减少。由于HFD不能在LFD时恢复GF小鼠的全身脂质水平，这证明了IM在脂质吸收中的必不可少。重要的是，HFD膳食改变了回肠和空肠的IM成分。随后，使用HFD膳食小鼠空肠IM的菌群一直到GF小鼠中(LFD或HFD)，恢复了与常规小鼠相同程度的脂质吸收。这个实验证明了IM和饮食(这里的HFD，它调节IM)在其相关的脂质吸收中的重要性(图2)。

3.2 脂质谱涉及微生物信号

IM产生的代谢物或IM调节的参与脂质代谢的信号(图2)。胆汁酸受肌动蛋白的调节，通过宿主法尼西德-X受体(FXR)和TGR5参与脂质代谢。短链脂肪酸(SCFA)是由IM消化的膳食纤维产生的，是宿主脂质合成的燃料。最近一项利用脂质体、肝脏基因表达和肝脏蛋白质组分析对GF小鼠和常规小鼠进行比较的研究证实，GF小鼠参与脂质代谢的途径增加，从而导致循环中饱和脂肪酸(SFA)和多不饱和脂肪酸(PUFA)水平增加，而常规小鼠的单不饱和脂肪酸(MUFA)水平增加，从而改善了脂质状况。放射性标记研究证实，微生物衍生的醋酸酯参与了FA从头合成的增加。有趣的是，抗生素治疗的小鼠表现出FA从头合成减少。当给无特定病原体(SPF)的小鼠喂食纤维素或膳食纤维时，IM在这些涉及SCFA的机制中的重要性得到了进一步证实，后者只被IM降解为SCFA。重要的是，SCFA通过激活GPR43发挥作用。

此外，虽然WT小鼠具有正常的WAT LPL活性，但GPR43-KO小鼠的Wat LPL活性显著增加，而GPR43过度表达的小鼠WAT LPL活性则显著降低。在WT或GPR43-KOGF小鼠中，LPL活性的这些差异被消除，证实WAT中的胰岛素信号抑制通过依赖IM-醋酸酯的GPR43通路改变了脂质代谢。最近的一项人类研究证实，循环中的甘油三酯水平与IM中的丁酰辅酶A-乙酸酯转移酶途径呈负相关，IM是结肠菌中最常见的丁酸产生途径，这再次证实了SCFA、IM与人体脂质水平之间的联系。

图2 肠道菌群在脂质代谢中的作用。A无菌小鼠的脂质和胆固醇吸收减少，门脉甘油三酯水平降低，同时HMG-CoA还原酶活性和SREBP2表达增加。循环中的脂质降低，但肝脏胆固醇和甘油三酯升高。无菌小鼠肠道中Fiaf的表达也较高，这抑制了LPL的活性，导致脂质储存减少。B.被特定细菌定植的小鼠在补充纤维时产生SCFA，它通过激活GPR43增加从头合成游离脂肪酸，导致循环中MUFA增加，PUFA减少。

4 微生物代谢物在胰岛素抵抗中的作用机制

胰岛素抵抗的发生是由影响胰岛素信号和炎症过程的不同代谢物的相互作用所协调的。几种IM衍生的代谢物(即氨基酸及其下游代谢物)能影响胰岛素抵抗 (图3)。

4.1 丙酸咪唑

由IM代谢，从氨基酸组氨酸降解产生的咪唑丙酸酯(ImP)在(i)体内，糖尿病患者与健康人或糖耐量低减患者相比增加，(ii)在体外肠道模拟器中，糖尿病患者的粪便与非糖尿病患者的粪便相比有更多的组氨酸。

4.2 色氨酸衍生代谢物（吲哚类，kynurenine，5 -羟色胺）

色氨酸(Tryptophan，Trp)是另一种重要的氨基酸，它通过IM和胃肠道细胞作用的三条主要发酵途径产生的代谢物影响宿主的新陈代谢。色氨酸可以被IM分解成吲哚(i)及其被称为芳香烃受体(Ahr)配体的衍生物；(ii)在免疫和上皮细胞中通过犬尿氨酸途径代谢，其活性受IM的调节；(iii)可以通过肠嗜铬细胞中的色氨酸羟化酶1(TPH1)产生5-羟色胺(5-羟色胺)，其中IDO1的活性受IM的调节。这些途径在代谢性疾病中会发生改变。

比较肥胖和代谢综合征患者与健康人，粪便中的吲哚减少而犬尿氨酸增加。这些结果在HFD和ob/ob小鼠与对照组相比得到了证实，同时观察到IM的组成在两组之间存在显著差异。在HFD小鼠110的结肠中，AhR活性的最终产物IL22的肠道表达也降低。这些数据表明在代谢紊乱期间，IM成分的改变在AhR活性缺失中起重要作用。

最后，在肥胖和代谢性疾病期间，色氨酸转化为5-羟色胺前体(5-HT)的合成减少，这是由于色氨酸通过犬尿肽途径激活的转化。这可能是导致肥胖的常见机制，因为5-羟色胺及其前体参与了大脑中的饱腹感。关于IM、循环中的5-羟色胺浓度与体重和新陈代谢之间的关系的文献仍然很少，也存在相互矛盾的结果。因此，这一领域仍然需要对小鼠进行更深入的机制研究，才可推导到人类。

4.3 支链氨基酸

支链氨基酸(BCAA)(即亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)由部分IM产生和代谢，但它们在胰岛素抵抗中的生理作用尚未完全阐明。支链氨基酸循环水平升高与胰岛素抵抗7有关。服用支链淀粉限制饮食的小鼠体重减轻，血糖水平改善。此外，最近的一项随机对照研究包括接受支链氨基酸限制饮食的T2D个体，与正常对照饮食的个体相比，这些个体的全身支链氨基酸水平降低，口服葡萄糖敏感指数改善，餐后胰岛素分泌减少，IM组成改变。

胰岛素抵抗或肥胖症患者表现为代谢不良的IM，其BCAA合成能力增加，BCAA分解代谢降低，但IM是否以及如何影响循环中BCAA水平仍不清楚。值得注意的是，接受来自肥胖双胞胎FMT的GF小鼠，其肠道菌群富含与支链氨基酸生物合成相关的基因，表现出比接受瘦小双胞胎FMT的GF小鼠更高的支链氨基酸循环水平。同样，从胰岛素抵抗个体到GF小鼠的FMT复制了胰岛素抵抗的特征，同时循环中支链氨基酸水平也增加了。这表明IM对肥胖期间循环中的BCAA水平有部分作用。

4.4 SCFA

相比之下，SCFA是微生物菌群衍生的常见代谢物之一，对宿主新陈代谢有有益影响。人体内的微生物相关研究证实了SCFA对胰岛素敏感性的有益影响。丁酸盐口服补充剂可改善胰岛素敏感性，通过增加高脂蛋白血症小鼠的能量消耗来减轻体重。SCFA在改善胰岛素敏感性方面的作用已被详细报道。

图3：肠道菌群和菌群代谢物对代谢健康的影响。A.高脂肪饮食会导致肥胖和肠道微生物群组成的改变，称为生物失调。它与肠道炎症和肠道紧密连接减少(即肠道通透性增加)有关，它促使鞭毛蛋白和脂多糖等微生物衍生分子转移到与脂多糖结合蛋白结合的循环中。脂多糖激活TLR4，TLR4与肝脏脂肪变性和胰岛素信号改变有关。鞭毛蛋白激活TLR5可调节肝脏基因表达。脂多糖激活了白色脂肪组织中TLR4介导的炎症反应，在肥胖和生物失调的受试者中发现了细菌的踪迹。B.肥胖时几种氨基酸的分解会发生改变。组氨酸被肠道微生物区系代谢成代谢产物ImP，这会导致胰岛素受体的降解。肥胖患者循环中支链氨基酸水平的升高与脂肪酸和β氧化受损以及葡萄糖稳态受损有关。色氨酸可以通过三种不同的方式被肠道微生物群处理。生物失调会增加IDO1的活性，导致犬尿氨酸增加。肥胖时的生物失调减少了AhR途径，导致吲哚生成减少从而降低了其对炎症的抑制作用，并降低了肠道间质炎症的IL-22水平。生物失调还会增加TPH1途径，导致5-羟色胺的产生增加从而会影响饱腹感。

5 改善肠道微生物群以改善代谢的5种策略

有许多旨在调节IM的策略可用于改善代谢健康，它们包括益生菌、多菌种益生菌混合套餐、第三代益生菌、益生元、合生元以及具有益生菌活性的营养素。重要的是，虽然它们的有效性和作用机制已经在动物研究中得到了较好的证明，但对人类的作用有时会出现争议或轻微的影响。相比之下，FMT作为一种新的代谢性疾病治疗工具，已经在多项人体研究中进行了测试，确实具有改善胰岛素敏感性的效果，但没有像表2中详细说明的那样能够减肥。

减肥手术可以极大地改善体重和胰岛素抵抗，大量的人体研究证明了它能改变IM。此外，这些微生物变化与体重减轻、胰岛素抵抗或T2D的改善有关。还有一些药物，如他汀类或二甲双胍也可以改变IM，这在一定程度上解释了它们与临床相关的改善作用(总结见表1)。

5.1 热量限制

瘦小鼠接受40%卡路里限制(CR)，在稳定瘦体形的同时减轻了体重和肥胖。小鼠的WAT中M2-巨噬细胞发生极化转变，胰岛素敏感性也有改善，IM组成和功能的重大变化(图1)。接受CR小鼠FMT的GF小鼠与来自对照组FMT的小鼠相比，复制了有益的表型，无论是在室温还是在热中性条件下，食物摄入量都没有差异。机制研究表明，接受CR小鼠FMT的GF小鼠出现了WAT褐变表型。相比之下，接受类似CR的GF小鼠或抗生素处理的小鼠没有表现出这些改善，这表明调节IM在CR诱导的褐变效应中具有重要作用。

5.2 间歇性禁食

动物研究支持间歇性禁食或限时喂养改善新陈代谢的观点。在超重或肥胖者中进行的人体研究复制了这些有益的效果。在最近的一项随机对照试验中，CR和间歇禁食均促进了体重减轻并改善了代谢。与自由进食的小鼠相比，精瘦的小鼠接受了15个周期的间歇禁食，其体重和肥胖程度都有所降低。这是由于脂肪利用和WAT褐变的能量消耗增加。类似的发现在饮食诱导的肥胖小鼠身上也得到了证实。IM在间歇性禁食通过Wat beiging实现的减肥效果首先基于间歇性禁食改变了IM的构成。其次，接受来自间歇性禁食小鼠FMT的除菌微生物小鼠与来自随机小鼠FMT的小鼠相比，复制了有益的表型。

现在有必要在人类中进行研究，以评估间歇禁食或限时进食是否也能调节人体的IM，解释代谢健康的改善。在接受12周限制膳食的肥胖者中，只有一项先导研究观察到体重显著下降，但幅度很小。然而，使用16S-焦磷酸测序，在门的水平上没有观察到IM多样性或组成的显著变化。

5.3 膳食补充剂重现了小鼠脂肪组织的褐变

多酚补充剂也提供了IM和WAT褐变之间联系的证据(图1)。与对照组相比，补充白藜芦醇的瘦小鼠的能量消耗增加，BAT基因表达(即UCP-1，CIDEA 178，PRMD16178，PGC1α)增加，WAT减少。在db/db小鼠中补充白藜芦醇10周后， IM发生改变，以及在饮食诱导肥胖的模型中，也得到了类似的结果。相比之下，用抗生素治疗这些小鼠可以消除增加的WAT褐变和BAT活性，证实了IM在这些现象中的作用。有趣的是，尽管服用白藜芦醇的小鼠与HFD对照组小鼠的总摄入能量相似，但补充白藜芦醇能保护小鼠免受HFD引起的体重增加。同时补充白藜芦醇逆转了HFD诱导的肠道菌群的改变。

在补充其他多酚提取物的HFD小鼠身上，同样重复了一致的结果。与对照组相比，多酚减少了体重和水分贮存量，增加了能量消耗，恢复了HFD诱导的IM失调。多酚诱导WAT褐变是通过胆汁酸的调节而发生的，胆汁酸上调蝙蝠体内的TGR5以及与产热有关的基因。

人参提取物(GE)调节大鼠的IM也能诱导WAT褐变，从而限制体重增加。在db/db小鼠中补充锗导致体重和肥胖程度降低，与对照组相比能量消耗增加。这些表型伴随着BAT活性的增加(即BAT和WAT中UCP-1和OXPHOS染色的增加)。

在db/db小鼠中补充肉豆蔻酸复制了在补充GE或粪便大肠杆菌后观察到的有益表型，特别是它在诱导BAT活性和WAT褐变方面的作用。在KO模型小鼠中，补充GE、粪肠球菌或肉豆蔻酸的有益效果被取消，因为这种酶能够合成肉豆蔻酸，从而证实了微生物产生的代谢物通过增加BAT活性而发挥减肥的作用。

5.4 治疗创新

靶向IM及其产生的代谢物来改善健康新的营养治疗策略正蓬勃发展。例如在橄榄油或红酒中发现的一种无毒化合物，即3，3-二甲基-1-丁醇(DMB)能作为模拟胆碱的底物，起到有效的TMA裂解酶抑制剂的作用。在小鼠模型中，DMB可阻止TMAO的产生，并导致动脉粥样硬化减少。这些策略的目标是减少对代谢有不利影响的微生物衍生的吲哚、犬尿氨酸、支链氨基酸或ImP。

另一个例子指的是细菌产生的蛋白质(即CplB)，它是厌氧性α黑素细胞刺激素(α-MSH191)的类似抗原。在瘦小鼠和ob/ob小鼠中，口服wt大肠杆菌)比口服缺乏ClpB的大肠杆菌可以减少食物摄入量和减轻体重。体外研究表明，细菌产生的ClpB刺激肠道细胞分泌PYY，这表明这种减肥作用是通过增加饱腹感来实现的。在生奶和奶酪中发现的哈夫尼亚细菌HA4597产生的ClpB比大肠杆菌多10倍，口服给HFD或ob/ob小鼠同样可以减轻体重和肥胖。在人类MetaHit队列中，IM中BMI与ClpB基因丰度呈负相关。因此，哈夫尼亚菌HA4597的食品级地位可能使其发展成为治疗肥胖及相关疾病的第三代益生菌。

在这方面，最近的一项研究使用不同剂量的厌氧丁酸产生菌(厌氧丁酸产生菌)改善了患有代谢综合征的人类的胰岛素敏感性。在这项研究中，该菌株在人体肠道中的存活和生长可能与临床疗效有关。然而，它作为第三代益生菌在超重/肥胖代谢患者中的使用仍然需要更深入的研究。

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