原名：Antimicrobial resistance: more than 70 years of war between humans and bacteria

译名：抗生素耐药性:人类和细菌之间长达70多年的战争

期刊：Critical Reviews in Microbiology

1 抗生素抗性的遗传机制

细菌中的抗生素抗性可能是生物体的固有属性，或者它可以通过两种机制获得:

I)自身DNA的突变；

2)从另一个来源获得抗性转移基因。

1.1 固有(自然)阻力

固有(自然)抗性可在细菌中普遍存在，由自发的基因突变引起，不同于抗生素暴露。例如，缺乏细胞壁的细菌（支原体和相关物种），对所有针对细胞壁的药物都有固有的耐药性，包括β-内酰胺类和糖肽类。再者，有些抗生素不能穿过革兰氏阴性菌的外膜(OM)，也是一种固有的耐药途径。万古霉素能够通过革兰氏阳性菌中的肽聚糖交联，但对革兰氏阴性菌无效。固有耐药性不是临床问题，抗生素对这些耐药细菌无效。

1.2 获得性抵抗力

细菌产生耐药性机制，通过自发突变和获得外源新的遗传物质来实现。

1.2.1 自发突变

抗生素耐药性的自发突变频率约为10^-8-10⁹。意味着每10⁸-10⁹个细菌中就有一个会通过突变产生耐药性。这些突变与DNA复制过程有关，随机发生，能够被诱导。这些突变大多数对宿主细菌不利，并且不会在细胞或群体水平上遗传。然而，当突变呈现进化优势时，它们可能通过垂直传播的转移而变得占优势。

虽然突变罕见，但由于细菌繁殖快速，细菌群体出现耐药性所需时间较短。一旦抗性基因发育完成，就会直接遗传到所有后代中。在自然选择中，野生型(非突变型)死亡，而抗性突变型繁殖。如，幽门螺杆菌的自发突变产生了对几种抗生素的耐药性。特别是23S rRNA、gyrA和rpoB基因的突变分别导致了对克拉霉素、环丙沙星和利福平的耐药性。沙眼衣原体对阿奇霉素、四环素和氟喹诺酮类药物的耐药性的形成与自发突变有关。

并非所有的自发突变都会产生耐药性。一些突变率特别高的细菌群体，通常具有较高的抗生素耐药率。从30例囊性纤维化患者分离出的铜绿假单胞菌显示，36%的患者被突变型假单胞菌定植。高变异群体的耐药率高于具有“正常”突变率的分离株。

需要强调的是，并非所有的自发突变都会产生耐药性。然而，有一些细菌群体，突变率特别高(所谓的“可置换”菌株)，通常具有较高的抗生素耐药率。比如128 Ps自发突变率的测定。从30例囊性纤维化患者分离出的铜绿假单胞菌显示，36%的患者被突变型假单胞菌定植，并且铜绿假单胞菌菌株在大多数患者存在多年。高变异群体的耐药率高于具有“正常”突变率的分离株。

1.2.2 从另一个来源获得新的遗传物质

通过横向基因转移(HGT)从另一个来源获得新的遗传物质是细菌产生耐药性的重要机制。在横向基因转移，遗传物质或可移动遗传元素可在同一物种，甚至在不同物种之间转移。HGT至少有三种可能的机制，相当于细菌遗传交换的三个经典过程。它们是:用游离DNA转化、噬菌体转导和质粒的接合(图1)。

图1 水平基因转移的机制

（1）转化

在转化中，细菌(受体细胞)掺入“游离的”DNA，经历遗传变化。细菌死亡和裂解后， DNA暴露于外部环境中，受体摄取后，DNA与受体细胞的染色体重组，结合成新基因。为了发生转化，受体细胞必须处于“感受态”，即其膜允许遗传物质的转移。感受态细胞受营养和环境的影响，革兰氏阳性菌的转化能力较好，如链球菌属、芽孢杆菌属和葡萄球菌属。在人类病原菌中，转化似乎在链球菌和奈瑟氏球菌抗生素抗性菌株的进化中起了至关重要的作用。例如，根据霍夫曼-罗伯茨等人的说法，肺炎链球菌对青霉素的耐药性持续存在可能与该生物体的高频率自然转化有关。在奈瑟氏球菌属中，从抗性共生的苦参获得细胞变异体，该变异体具有对β-内酰胺类抗生素的抗性。一般来说，外源DNA片段、质粒或其他可移动的遗传物质可以通过转化进行交换，因此也可以传播抗生素抗性基因。其机制由图一所示。转导、接合和转化是细菌水平基因转移的主要机制，可以参与相关和非相关物种共享遗传物质。在世卫组织(2017年)公布的12种病原菌名单中，其中8种(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、屎肠球菌、淋病奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血菌)(表2)可以通过自然能力参与DNA摄取，预测肠杆菌科成员可能具有这种能力。

（2）转导

转导是细菌病毒(噬菌体)介导的HGT过程。当噬菌体感染和细菌细胞裂解后，病毒颗粒包裹细菌DNA片段，产生转导颗粒时，就会发生这种情况。进一步感染时，转导粒子将细菌DNA注入下一个宿主细菌，产生受体细菌，获得新的遗传特征。转导可以是狭义的，也可以是广义的。广义转导指任何细菌基因可能被噬菌体转导。根据Ochman等人的研究，一些噬菌体可以转运大于100 kb的DNA片段，足以转移质粒。

医院及社区的污水排放点、废水处理厂、屠宰场和水产养殖厂中细菌、噬菌体和质粒的高密度，被认为是发生交换事主要场所。此外，最近的研究表明，这些场所抗生素、金属和有毒物质的亚抑制浓度的存在代表了一种选择性压力，可能诱导转化和转导的发生，并有可能通过这两种机制增加HGT效应。

（3）结合

在自然界中，接合传播抗性基因的现象更普遍。同一环境中两种细菌直接接触时，发生接合，随后形成一个桥，质粒从供体细胞转移到受体细胞。质粒是独立于细胞染色体复制的圆形DNA片段，在接合过程中可在细胞之间传播。一个质粒包含几个基因，编码多种耐药性。转座子和整合子与质粒相连，通过协助抗性基因的积累、表达和传播来加速细菌抗性的发展。通过接合携带β-内酰胺类抗生素抗性基因的质粒可以在不动杆菌属的种内和种间水平上扩散。实验证明，从医院分离出的超广谱内酰胺酶基因的质粒可以通过接合转移到实验室中的其他细菌物种。另一方面，有人认为抑制接合可能对抗抗生素耐药性。事实上，在可移动的基因元件上发现大量抗性基因，并且主要通过接合传播。因此，潜在的药物靶点可能包括质粒编码的接合系统和宿主编码的对接合很重要的蛋白质。

2 耐药性的生物学机制

无论基因是以何种方式改变，当其表达并产生生物效应时，就会产生抗生素抗性，导致抗生素活性丧失。细菌有许多抵抗机制。其中，经常观察到四种它们是:

(1)抗生素分子的酶抑制；

(2)抗生素渗透减少；

(3)通过外排泵增加抗生素排出；

(4)目标变化(图2)。

图2 细菌细胞产生多重耐药性的四种主要机制

2.1 抗生素分子的酶抑制

2.1.1 抗生素的化学变化

不同的抗菌分子(如氨基糖苷类、氯霉素、利福平等)通过官能团的转移而改变，例如乙酰基、磷酰基、腺苷基、ADP-核糖基和糖基。大量氨基糖苷类修饰酶，如N-乙酰转移酶、O-磷酸转移酶和O-腺苷转移酶，分别对氨基糖苷类抗生素进行乙酰化、磷酸化或腺苷酸化，使其无法结合到靶位点(即细菌核糖体)，从而导致耐药性。三磷酸腺苷不仅是磷酸化反应中的磷酸盐来源，也为腺苷酰化过程中也传递腺苷基，产物为无机焦磷酸盐。编码氨基糖苷类修饰酶的基因通常存在于MGEs(质粒和转座子)中，也是某些细菌核心基因组(染色体)的一部分。

氯霉素可以被广泛分布的酶乙酰化，称为氯霉素乙酰转移酶(CATs)。CATs将乙酰辅酶a中的一个乙酰基共价连接到氯霉素的两个羟基中，阻止氯霉素与核糖体质粒结合。细菌细胞产生多重耐药性的四种主要机制:

(a)改变细胞渗透性避免抗生素进入细胞(靶改变)；

(b)对抗生素进行酶促修饰，使其失活(酶促作用)；

(c)抗生素摄取减少； 

(d)将药物从细胞内部泵出抗生素。

利福平是一种非常重要的抗生素，是治疗结核病和麻风病的首选药物。其抗菌活性依赖于对细菌RNA聚合酶b亚基的抑制。虽然RNA聚合酶b亚单位的氨基酸突变是利福平耐药性最常见的机制，但有几组酶可能会使抗生素失活。一组NAD依赖性酶，通过将ADP-核糖基分子转移到利福平结构的长脂族碳链的一个羟基上来灭活利福平。

氨基糖苷类(林可霉素和克林霉素)是一组非常小的药物(由结合到氨基糖上的杂环五元含氮环合成)的代表，这些药物通过结合到50S亚基的23SrRNA上来阻断微生物蛋白质的合成。在金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、无乳链球菌、结核杆菌、猪链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌中发现的几个抗性基因，如lnu基因(lnu(A)至lnu(F)和linAN2)编码的酶(核苷酸转移酶)催化的腺苷酸化使林可酰胺失活。在耐药性演变的背景下，基于氨基酸序列同源性，林可酰胺核苷酸转移酶被分为两组。一组蛋白质，包括Lnu(A)、Lnu(C)、Lnu(D)和Lnu(E)，显示出与氨基糖苷类核苷酸转移酶的相似性。第二个较小的组，包括LnuB和LnuF，与DNA聚合酶的b亚基具有序列相似性。这种关系与核苷酸转移酶Lnu(B)和Lnu(F)来源于核苷酸聚合酶的假设一致，核苷酸聚合酶普遍存在细菌中。

2.1.2 破坏抗生素分子

水解酶的产生是抗生素失活另一个机制，例如β-内酰胺酶和大环内酯酯酶，由于不可逆的结构排列，导致抗生素的破坏。我们重点介绍两个临床常用药物的精选例子:β-内酰胺类和大环内酯类。细菌细胞壁中的肽聚糖和细菌核糖体(50S大亚基)分别作为β-内酰胺类和大环内酯类的靶标。

根据Ambler分类系统，氨基酸序列和丝氨酸或锌离子作为其中心将β-内酰胺酶分为四类(A、B、C和D)。A类、C类和D类活性催化位点有丝氨酸，而B类酶是活性位点有锌的金属β内酰胺酶(MBLs)。使用青霉素后，以前敏感的金黄色葡萄球菌立即对青霉素产生耐药性，葡萄球菌产生由质粒编码的青霉素酶(β-内酰胺酶)，这种酶迅速传播到金黄色葡萄球菌菌株中。1961年，合成了一种新的β-内酰胺类抗生素氨苄青霉素，对青霉素酶有抗性。然而，短时间后，革兰氏阴性菌能够产生新的β-内酰胺酶，水解氨苄青霉素。从那以后，临床上发现和使用的每一种新的β-内酰胺抗生素都在出现耐药菌株一段时间后被系统地灭活。

图3 根据Ambler方案对β-内酰胺酶进行分类

根在A类丝氨酸β-内酰胺酶中，除了TEM-1和SHV-1(TEM的巯基变体酶)，还发现两种重要的酶:CTXM和TEM-3，属于扩展的广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。超广谱β-内酰胺酶被定义为细菌产生的酶，能够水解广谱头孢菌素，特别是第三代头孢菌素。通常在肺炎克雷伯菌和大肠杆菌中发现的与插入序列和转座子相关的CTX-M，已经成为全世界最普遍的ESBL。其他超广谱β-内酰胺酶属于C类和D类。在B类β-内酰胺酶(碳青霉烯酶)中，亚胺培南酶(IMP)、维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶(VIM)和新德里金属β-内酰胺酶(NDM)等酶是临床上最相关的。碳青霉烯类通常被认为是由革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物引起的严重感染最后治疗选择，是临床上最有效的β-内酰胺类。

最近，首次报道新德里金属β-内酰胺酶，已经在几种不同种类的革兰氏阴性菌之间转移的质粒中发现了blaNDMgene。因为该基因在短时间内的高传播率，成为令人恐惧的耐药性因素之一。此外，土壤和饮用水样本中产生NDM-1的革兰氏阴性菌，这意味着这些基因可能通过人类微生物群传播。

大环内酯类抗生素的核心是糖基化的大环内酯环，原子范围12至16个，例如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素。完整大环内酯环与核糖体亚单位结合，新肽链的生长中止，抑制细菌翻译。大环内酯类抗生素耐药的主要机制为酶催化的失活，50S目标核糖体修饰和主动外排。含有14和15元环的大环内酯(如红霉素和阿奇霉素)能够被大环内酯酯酶水解，16元环的大环内酯不能够被水解。红霉素酯酶分别为EreA、EreB、erea2、Ere C和Ere D，大环内酯酯酶具有不同的底物特异性。继β-内酰胺类和氨基糖苷类之后，大环内酯类是第三大类抗生素，主要用于治疗由革兰氏阳性(如肺炎链球菌)和革兰氏阴性(如嗜肺军团菌和流感嗜血杆菌)细菌引起的呼吸系统疾。不幸的是，编码大环内酯酯酶的基因大多位于质粒中，可能容易传播，引起了人们的关注。

2.2 抗生素渗透率降低

在革兰氏阴性菌中，细胞壁之外由脂双层组成。亲水性化合物难以通过脂质双层，必须借助孔蛋白通道或外膜孔蛋白(Omps)来帮助亲水性溶质通过。电荷、形状和大小等因素影响药物通过孔蛋白。每种细菌都产生特定的孔蛋白(如OmpF、OmpC和OmpE)，一个或多个Omps的缺失或损伤是产生耐药性的常见原因。由于OprD孔蛋白的丢失，铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南产生耐药性；在其他物种中，OmpF的缺失，染色体编码的插入序列使基因失活，导致多药耐药生物体。众所周知，由于减少了孔蛋白的数量肠杆菌科产生耐药性，有时某些孔蛋白的产生会完全停止。

革兰氏阳性菌没有外膜，限制药物进入。分枝杆菌的外膜具有高脂质含量，因此疏水性药物(如利福平和氟喹诺酮)更容易进入细胞，但亲水性药物的进入受限。

2.3 抗生素外排

外排泵是一种高效的耐药机制，能有效地清除细胞内抗生素。细菌外排泵(Eps)是转运蛋白，位于细菌的质膜中，能够主动将药物在内的多种底物从细胞质中排出。细菌EP蛋白根据其组成、底物、能量来源和跨膜结构域的数量分布于5个家族:(ATP(三磷酸腺苷)结合(ABC)超家族；抗性结瘤分裂(RND)家族；多药和毒素外排超家族；主要推动者超家族和小多重抗药性(SMR)家族(图4)。胞外多糖在细菌中普遍存在，可以由存在于质粒或转座子和染色体中的基因编码。ABC外排泵(公认为“一级活性转运蛋白”)消耗ATP水解产生的能量来消除底物，而“二级活性转运蛋白”(MATE、MFS、RND和SMR)则利用质子原动力(PMF)通过将Na和氢泵出膜外作为能源。

由于外排泵作用，革兰氏阴性病原体中抗生素抗性频率高于革兰氏阳性细菌。例如，金黄色葡萄球菌的NorA，-B和–M蛋白是MFS转运蛋白，可转出氟喹诺酮和环丙沙星，而Qac蛋白(QAc季铵化合物)可泵出疏水性消毒剂分子。在革兰氏阴性菌中，RND家族的蛋白AcrAB-TolC对肠杆菌科(特别是肠杆菌属)的抗生素抗性有贡献。MexAB-OprM和MexXY-OprM属于RND家族，防止喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、新生霉素、四环素类、磺胺类、甲氧苄啶和β-内酰胺类(亚胺培南除外)在Ps蓄积方面发挥重要作用。铜绿假单胞菌一种ABC型外排泵，如MacABCsm，在嗜麦芽寡养单胞菌(一种非发酵革兰氏阴性菌)中对氨基糖苷类、大环内酯类和多粘菌素类提供固有的耐药性，这是机会性感染和医院内感染的原因。

2.4 目标变更

目标位点修饰的一个相关例子是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中PBPs(青霉素结合蛋白)结构的改变。多溴联苯醚是转肽酶，参与构建肽聚糖的结构，肽聚糖是细菌细胞壁的主要成分。另一方面，β-内酰胺的抗菌作用取决于它们通过抑制PBPs来中断细胞壁合成的能力。金黄色葡萄球菌对甲氧西林(一种对葡萄球菌青霉素酶稳定的半合成青霉素)的耐药性是由于获得了编码PBP2a的外源基因，该基因被称为mecA，一种被认为对所有β-内酰胺类(包括青霉素类、头孢菌素类(除了最后一代化合物)和碳青霉烯类)具有低亲和力的PBP酶。因此，获得mecA使大多数β-内酰胺类抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌无效，需要在严重感染中使用替代疗法。万古霉素、大环内酯类、林可酰胺类和链菌素类抗生素的耐药性也都出现靶点修饰的情况。

图4 细菌中不同抗生素耐药机制的示意图

3 人类活动导致耐药性发展

许多的人类活动也会导致抗生素的产生。人为活动包括抗生素在人类、牲畜、农业和水产业的广泛使用。医生的行为，例如不适当的抗生素处方、人类对抗菌药物的过度使用以及出于清洁目的对抗菌产品的误用。这些人类活动将在下面简要讨论。 

3.1. 抗生素在人类中的广泛使用

抗生素使用后在人体和动物体内不会完全降解，因此，会不经改变或作为活性代谢物随尿液和粪便排出体外，社区或医院污水中含较高的抗生素。传统的污水处理厂不是专门为去除抗生素而设计的，因此这些化合物会直接释放到环境中。在废水中能够检测到所有类别的抗生素。虽然，传统的废水处理方法可以消除高达80%的氟喹诺酮类药物(如环丙沙星)和四环素类药物，但大环内酯类药物的消除效率较低。经过处理的水仍然携带高水平的细菌，包括肠球菌、克雷伯氏菌属、假单胞菌属和不动杆菌属。

抗生素也可以直接从医院和制药行业进入废水处理厂或水生环境。在发展中国家，工业场地的排放量可能相当大。此外，促进抗生素和抗生素抗性基因在土壤中传播，最终，可以从表层土壤中浸出到更深层和地下水中。

3.2 抗生素在畜牧业和农业中的广泛应用

由于对动物营养(肉类、蛋类和乳制品)需求增加，陆地和水生动物养殖中抗生素的使用大幅增加。为了满足这种增长需求，小农场正在向集约化和大规模农场转变，多数抗生素用于促进动物增长和预防。

在欧洲，禁用抗生素作为生长促进剂，在美国，喹诺酮类药物禁止用于家禽行业。尽管有这些禁令，但在世界上的一些地方，医学上重要的抗生素仍然被常规用于牲畜的预防性喂养。在动物中持续使用抗微生物剂会加强选择性压力，并导致抗生素抗性菌株的出现，这些菌株很容易传播给人类。大约90%的抗生素通过粪便和尿液排出，然后通过地表径流、化肥和地下水广泛扩散。据估计，在联合国，由于向土地施用粪肥，每年每公顷向环境中释放的抗菌剂约为100千克。表明牲畜业使用抗生素造成环境污染的巨大潜力。

3.3 抗生素在水产养殖中的大量使用

在过去十年中，水产养殖业(鱼类、贝类和虾类)发展迅速，已成为重要的食物来源。疾病的频繁爆发往往会造成渔场毁灭性的感染。为了治疗和预防这些疾病，使用了抗菌剂和其他补充剂)。然而，只有在一些国家(特别是欧洲、北美和日本)抗生素的使用受到严格监管，而在发展中国家-全世界90%的水产养殖生产都是在这些国家进行的-缺乏关于将抗生素用于预防或治疗目的的法规和应用。最常用的抗生素是氟喹诺酮类、氟苯尼考、四环素类、阿莫西林和磺胺类药物。王等人(2017年)采集上海市52%的鱼虾样本中发现四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、β-内酰胺类、磺酰胺类和酚类抗生素残留。抗生素在水产养殖中的持续使用增加了细菌种群的选择压力，同时增加了HGT率，包括人类和鱼类病原体。因此，水产养殖和农场被认为是“AMR基因的热点”，可以发生显著的基因交换和重组。

图5 AMR扩散复杂途径的简单表示

3.4 不恰当的抗生素处方

错误和过量的抗生素处方是细菌耐药性增加的原因之一。一些研究表明，约30%至50%的病例中，治疗适应症、抗微生物剂的选择或抗生素治疗的周期在重症监护环境中是不正确的。肺炎链球菌是各种健康状况(如肺炎、中耳炎和脑膜炎)的病原体。大约85%由细菌感染引起的耳部感染可以在不使用抗生素的情况下治愈。同样，由于误用，青霉素不能再用于治疗肺炎链球菌引起的脑膜炎。不适当的处方可能使患者面临抗生素治疗的严重并发症。新西兰卫生质量与安全委员会(HQSC)发现，2013年在新西兰公立医院接受大手术后出院的患者中，平均有34%的患者在出院后30天内被分配了抗生素。但只有一半的患者有支持使用抗生素的明确证据。现在，减少不必要的抗生素处方比以往任何时候都更重要，以减少患者的副作用，如抗生素耐药性风险的增加。

3.5 过度使用抗生素

流行病学研究证明，过度、不恰当使用抗生素与全球范围内耐药菌株的传播或出现之间具有直接关系。抗生素过度使用有几种解释:I)自我用药实践；ii)卫生工作者的处方和配药操作不当，未能遵守抗生素配药指南；和iii)抗生素的监管和控制不力。最近，Karakonstantis 和 Kalemaki报告说，希腊自我药物治疗的主要来源是在没有处方的情况下从药店购买，其次是使用留在家里或朋友或亲戚那里的抗生素。在西班牙，自我治疗也很普遍。根据这项研究，当药剂师知道患者无法联系到医生，甚至害怕失去一个购买抗生素的老客户时，他们通常会分配抗生素。尽管为控制和促进抗生素的合理使用做出了相当大的努力，但研究表明，在低收入和中等收入国家，患者会使用抗生素进行自我治疗。在许多国家，没有抗生素法规，这种法规的缺乏使得抗生素丰富，容易获得和廉价，导致过度使用。

近年来，抗生素在医院、社区和农业中的应用越来越多，导致越来越多的耐药菌株出现。迫切需要研究新的抗生素来应对这种危险的情况。在全球范围内，采取协调一致的强有力行动，否则世界正走向后抗生素时代，普通感染可能对人类是致命的。为了克服这场危机，世界卫生大会于2015年5月通过了一项“全球行动计划”，以最大限度地减少抗生素耐药性的影响。其目标侧重于：

1.通过有效的沟通、教育和培训，提高对微生物耐药性的认识和理解。

2.通过监督和研究加强知识和证据基础。

3.通过有效的环境卫生、个人卫生和感染预防措施，降低感染率。

4.优化抗菌药物在健康人类和动物中的使用。

5.考虑到所有国家的需求，发展可持续投资的经济案例，增加对新药、诊断工具和其他干预措施的投资。

因此，世界卫生组织推荐了“一个健康”监测系统的方法，该系统整合了在人类、动物和环境中传播的微生物耐药性信息，以增强我们对复杂的抗微生物耐药性流行病学的理解。在这一综合方法中，人们认识到人类健康与动物健康和环境相关联。

研究抗生素的替代品是解决抗生素耐药性的一种策略。例如，疫苗的使用，2011年在美国进行的一项研究发现，由于使用了此类疫苗，儿童中的耐抗生素肺炎球菌感染减少了64%，65岁以上的成年人减少了45%。然而，还有其他几种替代品，它们有可能在未来10年内上市:抗体、益生菌、野生型和工程噬菌体及其内切酶(利用噬菌体，例如OMKO1、wksl3和U1来杀死抗生素抗性细菌)以及免疫刺激剂和抗菌肽(AMPs细菌素、凯萨林菌素、微肽等)。此外，其他新方法包括:

1)将纳米颗粒(NPs)与现有的抗微生物剂(青霉素G、阿莫西林、红霉素和万古霉素的AgNPs)、AMPs和精油结合使用，以增强其抗耐药细菌的理化行为；

2)作为药物递送载体的脂质体。

3)抗菌佐剂，其目的是提高现有抗生素的功效并抑制耐药菌株的出现。通过这种方式，尽管根除AMR可能无法实现，但可能会减慢其进展。