肌浆/内质网钙 ATP 酶 2（SERCA2）主要位于内质网和肌浆网膜上，是生物体内重要的钙离子转运酶，心力衰竭基因治疗的经典靶点。SERCA2 的表达和活性对心脏功能的发育至关重要。然而，SERCA2 如何调节心肌细胞的成熟机制尚不清楚。

图 Atp2a2敲除对心脏功能的影响

研究显示，SERCA2 在构建成熟心肌细胞的关键超微结构中的细胞自主功能，还对氧化呼吸相关基因的表达和肌层异构体从 Myh7/Tnni1 到 Myh6/Tnni3 的转换产生了深远的影响，而这也正是心肌细胞成熟的标志。

研究发现，大剂量 AAV 给药的全心 Atp2a2 基因敲除会引发心脏功能障碍，包括收缩力下降、左心室扩大、ST 段抬高和死亡，而且这些表型比在成人特异性 Atp2a2 基因敲除的动物中观察到的更为严重。值得一提的是，研究人员还发现了 SERCA2 在心肌细胞成熟过程中的一系列新的细胞自主功能，包括调节T型管、肌层、细胞肥大、氧化呼吸和基因表达。总之，SERCA2 在心脏发育中的关键作用，并为基于 SERCA2 的心脏基因治疗提供了新的见解。

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携带乳腺癌 1 型易感蛋白 (BRCA1) 突变的女性在其一生中有 50% - 80% 的风险患乳腺癌，有 40% - 65% 的风险患卵巢癌。作为同源重组（HR）的核心因子，BRCA1 对于 DNA 双链断裂的同源重组修复至关重要。BRCA1 缺失会导致基因组极端不稳定，同时激活 p53 依赖性细胞凋亡信号，对胚胎而言是致命的。

但是，在 BRCA1 缺陷的癌细胞中，即使其 p53 是有效的，细胞凋亡也会受到抵抗。这种悖论可以部分理解为 p53 突变的共存消除了p53 依赖性细胞凋亡。然而，仍有很大比例的 BRCA1 缺陷的乳腺癌或卵巢癌患者并不携带 p53 突变。因此，这些癌细胞可能存在其他未知的肿瘤存活能力。

图 cAMP 可抑制 BRCA1 敲低卵巢癌细胞的凋亡和 CD8+T 细胞的增殖

这项研究结果揭示了 BRCA1 缺陷型卵巢癌细胞的一种新的凋亡抵制机制，同时提出了一种治疗 BRCA1 突变型肿瘤潜在的新策略。

研究发现，BRCA1 缺陷患者癌细胞中的 cAMP 信号通路被显著激活，BRCA1 缺陷可导致 ADRB1（一种跨膜受体）表达增加，进而促进 cAMP 表达。在卵巢癌细胞中，敲低 BRCA1 可促进 ADRB1 表达和 cAMP 生成。

进一步的实验证明，升高的 cAMP 不仅可通过消除 p53 积累来抑制 DNA 损伤诱导的细胞凋亡，还可通过上调免疫抑制因子 DKK1 的表达来抑制细胞毒性 T 淋巴细胞的增殖。最后，研究人员还发现，抑制 ADRB1 可通过废除其对 p53 依赖性细胞凋亡的抑制作用来杀灭癌细胞。

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神经递质和神经肽在正常的大脑发育中发挥着重要作用，它能影响突触发生和神经元细胞迁移、分化、凋亡和突触修剪，从而有助于调节记忆、行为和运动活动。神经递质系统的功能障碍会导致大脑发育过程受损，从而导致自闭症。找出与 ASD（自闭症谱系障碍）发生相关的神经递质系统功能障碍，不仅可以帮助明确 ASD 的病理生理机制，也对后续探索 ASD 的有效治疗具有一定的启示作用。

图 动物模型构建过程

该研究使用神经化学、超微结构和行为测试等方法分析敲除 caspase-8（CASP8）对儿茶酚胺能神经元发育的影响，并通过分子、组织学和行为学方法探究了多巴胺传播在 ASD 发病机制中的可能作用。基于实验，该研究明确多巴胺能系统在 ASD 病因学中的意义，深入研究 ASD 的病理生理学机制，并为之而提供了一种温和的 ASD 模型。此外，该研究结果与 ASD 的部分疗法相互印证，为 D2 激动剂（阿立哌唑）和 D2 拮抗剂（利培酮）治疗 ASD 提供基础的理论依据。

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Piezo1 是一种机械敏感的非选择性阳离子通道，自 2010 年首次发现以来被广泛研究。Piezo1 将来自外周微环境的机械刺激转化为电信号，Na+、K+、Mg2+ 及 C a2+ 均可以通过该通道，尤其对钙离子有一定的敏感性。该通道的机械敏感性涉及多种生理功能，如红细胞体积、上皮细胞动态平衡、血压调节、血管和淋巴发育以及骨形成。尽管钙离子通过各种途径内流所触发的生物学途径和现象已被广泛研究，但 Piezo1 对这些现象的影响尚不清楚。

图 这项研究中使用的生物传感器和靶向策略

该研究采用了各种生物传感器，将 Piezo1 诱导的钙离子流动在单细胞微环境水平上触发的各种细胞生理活动可视化。研究人员通过经 Yoda1 处理的 MCF-7 细胞内源性的表达 Piezo1，评估了胞浆和内质网（ER）管腔内钙信号动力学对 Yoda1 的响应，探讨了 Piezo1 诱导的钙离子流量、细胞信号和 Piezo1 正常功能所需的质膜微域和细胞骨架结构，以及胞外钙离子内流介导的细胞通路和膜褶皱。

结果表明，Yoda1 诱导的 Piezo1 激活通过细胞外钙内流和内质网储存的钙释放来增加细胞内钙水平。小窝蛋白、胆固醇和细胞骨架结构的完整性是 Piezo1 正常工作所必需的。此外，Yoda1 处理诱导了 PKA、ERK、rac1 和 ROCK 的激活，并以钙和 Piezo1 依赖的方式诱导了细胞膜的褶皱。

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