科研资讯 - Frontiers in Pharmacology

本期科研资讯介绍北京协和医院临床药理研究中心 陈锐 副研究员、胡蓓 教授等人于2021年2月发表于杂志 Frontiers In Pharmacology「IF: 5.810」的文章 Modeling and Simulation to Support Phase Ib/IIa Dose Selection for WBP216, A Long Half-Life Fully Human Monoclonal Antibody Against Interleukin-6.

本研究首次构建了 WBP216 在中国类风湿关节炎「rheumatoid arthritis，RA」患者中的群体 PK/PD 模型，表征了 WBP216 血药浓度与 CRP、DAS28 变化规律。通过该建模与模拟技术可解决传统统计方法的难点。模拟 3 个剂量组 3 种给药间隔下的用药情形，确定了 75～150 mg 每 8 周给药 1 次的维持剂量方案。结合 Ia 期临床试验中，RA 患者自觉起效缓慢，设计了多种负荷给药方案，以实现快速达到疗效目标。由于研究样本量较小，个体间变异使模型存在不稳定的可能性，后续进一步纳入患者可增强模型的可预测性。期待本研究可推动群体药代药效动力学研究在临床试验中的应用。

背景及研究目的

WBP216 是一种新型的白细胞介素-6 「interleukin-6，IL-6」抗体，对 IL-6 具有较高的亲和力。WBP216 的可结晶段「fragment crystallizable，Fc」经改造后可延长其半衰期至 40～60 d，具有长期有效缓解类风湿关节炎「rheumatoid arthritis，RA」的潜力。

WBP216 因中和 IL-6 可直接抑制肝脏产生 C 反应蛋白「c-reactive protein，CRP」和红细胞沉降率「erythrocyte sedimentation rate, ESR」。开始应用IL-6阻断剂治疗后，炎症标志物「CRP和ESR」会迅速下降，且此种变化早于肿痛关节数的改变。因此单独使用 CRP 不能充分评估治疗疗效。

根据美国风湿病协会疗效标准，以 ESR 或 CRP 计算的 28 个关节的疾病活动评分「disease activity swollen 28，DAS28」在临床试验和临床实践中应用的较多。与 CRP 和 ESR 相比，RA 患者应用药物治疗后，DAS28 通常下降非常缓慢。因此快反应指标和慢反应指标应进行结合，以评价 RA 药物的疗效。

然而，上述指标在临床中常表现出极大的个体差异。利用传统统计方法很难发现剂量-暴露-效应的关系。群体 PK/PD 建模与模拟已被证明在辅助药物研发中是非常有用的工具。本研究基于 WBP216 在 RA 患者 Ia 期药代动力学「pharmacokinetic，PK」数据和 CRP、DAS28-ESR 数据开展群体药代药效「population pharmacokinetic and pharmacodynamic,popPKPD」研究，以指导 Ib/IIa 期临床试验中 WBP216 的剂量选择。

方法

Ia 期试验在轻症RA患者中开展，WBP216 剂量为 10、30、75、150 和 300 mg 的 5 个剂量组单剂量递增研究。利用 Ia 期获取的 PK/PD 数据，通过非线性混合效应模型「软件为Phoenix NLME, version 8.1, Certara」构建药物暴露和效应之间的定量关系。

采用一阶条件估算的扩展最小二乘法「FOCE-ELS」估计 pop PK/PD 模型参数。最后的结构模型由目标函数「OFV」和赤池信息准则「AIC」决定。序列建模策略用于拟合 Ia 期数据，即首先构建群体 PK 模型，然后从终模型中获取个体 posthoc 参数，以用于预测个体 WBP216 浓度，该浓度在 PD 模型中驱动药效指标 CRP 和 DAS28 水平变化。

构建并经过验证的模型开展蒙特卡罗模拟。基于 Ia 期参数估计的不确定分布，共模拟 100 次 Ib 期研究。每个模拟的试验中包括27名受试者，其协变量与 Ia 期试验中的人群相同。WBP216 维持剂量在 30～300 mg范围内，3种给药频率下「Q4W、Q8W、Q12W」，模拟血清 CRP 和 DAS28 水平变化过程。

药物作用持续时间模拟至 72 周，每周采样 1 次。WBP216 消除较慢，半衰期长，因此需花费较长时间才可达到稳态暴露和稳态疗效。由于 RA 患者需很快达到疼痛缓解，因此有必要设计负荷剂量。

本研究提出两类负荷剂量以达到稳态暴露：

「1」WBP216最开始3次给药以更密集的频率进行，第0-4-8周给药、第0-2-4周给药和第0-2-6周给药；

「2」使用维持剂量加倍的负荷剂量。

主要结果

构建的模型模拟剂量在30～300 mg 范围内，3 种给药频率下「Q4W、Q8W、Q12W」，模拟血清 CRP 和 DAS28 随时间的变化过程见图 1。

图 1 使用最终群体 PK/PD 模型模拟 9 个剂量方案下 CRP 和 DAS28 随时间的变化过程。

与观测值一致，模拟 CRP 在给药后 1 周内迅速降低至最低点，而 DAS28 则变化缓慢，至 24 周后趋于稳态。除了 30 mg Q8W、30 mg Q12W 和 75 mg Q12W 这3种给药情景外，多个给药方案可使 CRP 降低大于 90%「相对于基线」，而 DAS28 降低大于 3 分。达到 ∆CRP≥90% 和 ∆DAS28≥3 最优的给药方案为 75 mg 和 150 mg，每 8 周给药 1 次。

分别约有 81% 和 92% 的虚拟人群可达到 DAS28-ESR 小于 2.6 分「欧洲风湿病防治联合会定义的RA缓解界值」。30 mg 剂量，每 8 周或每 12 周给药 1 次很难达到目标疗效，而每 4 周给药1次呈过度给药，且在临床实践中操作不便。每 12 周 1 次的给药频率，其疗效指标波动较大，尤其是 CRP，且此给药频率下达到目标参考疗效的患者比例较低。

为使患者能快速从 WBP216 治疗中获益，有必要设计负荷给药方案。上文中优化了维持给药频率即 Q8W，在此基础上，模拟 4 种负荷给药方案。

图 2 设计的负荷剂量给药方式

图 2 显示了维持方案以 150 mg Q8W 为例时的 4 种不同负荷剂量方案：

「1」先第 0-4-8 周给药，之后维持剂量方案 150 mg Q8W，需超8周的时长才达稳态暴露；

「2」先第 0-2-4 周给药，之后 150 mg Q8W，造成 WBP216 浓度陡峭上升，超过 Ia 期研究中最高剂量 300 mg 的峰浓度，有潜在的安全隐患；

「3」先第 0-2-6 周给药，之后 150 mg Q8W 给药，可在第 2 次给药时即达峰浓度。

「4」给予负荷剂量 300 mg，维持剂量加倍。第 1 次给药即可达稳态。

因此，强烈推荐后 2 种负荷剂量方案进行下一阶段的临床试验。采用「3」和「4」两种负荷剂量方案时，DAS28 提前 3 周达稳态。

结 论

根据模型模拟结果，WBP216 长半衰期允许每8周用药 1 次。每 4 周给药 1 次不仅存在过度给药的风险，且疗效未见优势。从模拟结果上看尽管 150 mg Q12W 给药似乎也可行，但 Q8W 给药可使 CRP 和 DAS28 更稳定。推荐两种负荷剂量方案的设计：先第 0-2-6 周给药，然后每 8 周给药 1 次，第 2 次给药即可达稳态；另外 1 种负荷剂量方案为维持剂量加倍，预计节省 3 周时间达 DAS28 目标疗效。

作者信息

第一作者：汤仙阁 博士，北京协和医学院

通讯作者：

陈 锐 副研究员，北京协和医院 临床药理研究中心

胡 蓓 教授，北京协和医院 临床药理研究中心

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