在通常意义上，驯化指的是人们为了生产生活的特定需要改变生物特性的过程。从本质上讲，这是基因型频率的改变：提高“好”基因型在群体中的频率，消除群体中的“坏”基因型。（一个基因型的“好坏”，在这里通常由育种者来决定。）因此从基因的角度来看，驯化也可以理解为有目的性地改变基因型频率的过程。

众所周知，在文明的发展过程中人类对自然界中很多的生物进行选育和驯化，培育了很多适合于自身发展需求的动植物品系，比如小麦、家猪、家鸡等。然而有趣的是，在我们的祖先改善动植物特性、让它们为我们所用的同时，这些被驯化的生物也影响了人类的进化历程——换句话来说，它们也在潜移默化地驯化人类。当然了，种在土地里的土豆、养在圈里的猪不会直接执掌主人的生杀繁衍大计，那么这种反向的驯化是如何发生的呢？

牛隶属于哺乳纲偶蹄目，最早在大约10500年前被人类驯化[1]，作为肉、奶和皮革来源以及耕种的劳力。虽然产奶的家畜不在少数，但是由于牛具有性格温顺、产奶量高等特点，现在的乳制品中约97%来源于牛奶[2]。现在喝牛奶对人们来说如同家常便饭，但这一现象在自然界中其实并不寻常。

哺乳动物作为生命世界中的一环，主要特征之一就是幼体会从母体分泌的乳汁中获得养分。乳汁中乳糖含量很高，幼体可以分泌乳糖酶（lactase，LCT）来将其消化为葡萄糖和半乳糖。然而随着年龄增长，后代渐渐足以自力更生寻找食物，不再依赖于母亲的乳汁。这时分泌LCT就成了一种负担，于是大多数哺乳动物的成体不具有消化乳糖的能力。成体一旦摄入乳汁，就便宜了生存于它们肠道中的微生物群落。这些菌群可以分解乳糖，产生乳酸、氢气、甲烷和二氧化碳。其中的乳酸可能会刺激肠壁导致腹泻，而大量的气体则会导致胀气——这就是人群中常见的乳糖不耐受（lactose intolerance）。

图 1 乳糖耐受（左）和乳糖不耐受（右）的机制[3]

但是，倘若存在一种突变能让成体也具有分泌LCT的能力，就可以消化利用牛奶中的营养了——这称为乳糖耐受（lactose tolerance）或乳糖酶持续性（lactase persistence，LP）。事实上这种突变真实存在，而且也是人类进化过程中里程碑式的改变之一。

那么究竟是什么样的突变导致了LP的产生呢？相同的表型背后可能具有不同的分子机制，目前至少存在五个不同的突变（−13910*T、−13907*G、−13915*G、−14009*G、−14010*C）[4]，它们中的任何一个发生了变化都有可能产生LP。这些突变并不位于LCT基因的编码区域，而是在LCT基因上游大约14kb的位置，这里同时也是MCM6（minichromosome maintenance 6）基因的内含子区域。这些区域像开关一样调控了LCT的表达，特定的突变可以导致LCT的转录表达增强，进而使得成体也具有合成LCT的能力。

图 2 五种突变在人群中的比例[4]

通过上图可以看出，导致LP的突变在不同人群中的比例不同，因此也可以推论出，LP表型的比例也不相同：LP在欧洲、北非和中东地区频率较高，在欧洲几乎已经达到固定，而在东亚、南非和澳洲地区频率较低[5]。在我国，乳糖不耐受的人群比例达到80%以上。

图 3 LP表型比例的全球分布[5]

那么LP是如何在人群中进化并形成如今的分布模式的呢？

如果要探讨分布模式的形成，就绕不开一个核心的问题：环境是在发展变化的。在自然界中，突变是随机产生的。从对个体的影响角度来看，这些突变大多数是中性或轻度有害的突变，在特定情境下对个体生存有利的突变只占少数。在自然选择的作用下，明显有害的突变会逐步被从种群中剔除，中性或轻度有害的突变则有可能成为“漏网之鱼”保留了下来。随着环境的变迁，这些突变可能显现出它们的优势，进而得以在群体中扩散。LP形成如今的分布，与人类文明的发展历史密切相关，其中最主要的就是驯养牲畜并在饮食中引入了奶制品。

从考古学角度研究古人对奶制品的使用，重要的方法之一就是从陶器碎片中提取残留的乳脂成分。通过此类方法，研究人员将最早使用乳制品的时间追溯到公元前七千年（这一时期正是人们驯养家畜的早期），主要存在于西亚的小亚细亚半岛和欧洲巴尔干半岛的色雷斯[6]。

图 4 使用乳制品的文化扩散路线[7]

与使用乳制品的时间相比，LP表型的扩散则稍迟一些，这可能有两方面的原因：人们通过发酵等后续加工步骤（如制作乳酪等）减少了乳制品中乳糖的含量，因此即使不具有LP的人也能食用此类食物；另外，饮用牛奶对人类的选择压力需要一段时间发挥作用，其结果才能显现出来。以研究较为充分的−13910*T突变为例，这个突变可能在人群中很早就存在，但没有显现出其进化优势。计算机模拟的结果表明，在距今7500年前此突变受到了选择的青睐并开始在巴尔干半岛和欧洲交界的地方开始扩散[8]——这恰好是新石器时代线纹陶文化（Linearbandkeramik）在中欧扩散的时期，而此文化驯养了牛作为主要牲畜[9]。通过结合考古学的证据，研究人员发现LP的进化与使用乳制品的文化发展基本同步[10]。

为什么中国人中LP表型只占少数呢？这也和我们的文化密切相关[11]。首先，我国使用乳制品作为食物起步较晚。华夏文明最早的家畜以猪为主，并不适合获取乳制品。其次，当我们开始将乳制品引入饮食文化的时候，后续的加工工艺也迅速发展了起来。在发酵产物乳酪中，乳糖已经被分解，食用时已经不需要LCT发挥作用了。所以，LP表型在我国历史中缺失了占据选择优势的阶段。

那么乳糖不耐受的人就真的不能喝牛奶吗？其实并非如此。虽然大多数细菌代谢乳糖的时候会产生气体，但也有一些例外，比如双歧杆菌（Bifidobacterium）。如果循序渐进地饮用牛奶，可以逐步改善肠道菌群，提升双歧杆菌的比例[12]，乳糖不耐受的症状也就可以得到缓解[11]。

图 5 LP与双歧杆菌[12]

具有LP的人饮用牛奶后分泌LCT消化乳糖（A）；不具有LP的人饮用牛奶后，双歧杆菌利用乳糖并提升自己在菌群中的比例（B）

综上所述，在人类驯养牲畜、改变其基因型频率培育出优良品种的同时，自身LP表型的基因型频率也在因乳制品的使用而悄然变化。如何驯化一群人类？也许可以从一杯牛奶开始。

参考文献

[1] McTavish, E.J., et al., New World cattle show ancestry from multiple independent domestication events. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013. 110(15): p. E1398-E1406.

[2] 全世界6千种动物奶！人类偏偏只爱喝“牛奶”？ Available from: https://www.sohu.com/a/60634849_352094.

[3] What enzyme deficiency causes lactose intolerance?  ; Available from: https://www.quora.com/What-enzyme-deficiency-causes-lactose-intolerance.

[4] Liebert, A., et al., World-wide distributions of lactase persistence alleles and the complex effects of recombination and selection. Hum Genet, 2017. 136(11-12): p. 1445-1453.

[5] Gerbault, P., et al., Evolution of lactase persistence: an example of human niche construction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2011. 366(1566): p. 863-77.

[6] Evershed, R.P., et al., Earliest date for milk use in the Near East and southeastern Europe linked to cattle herding. Nature, 2008. 455(7212): p. 528-531.

[7] Curry, A., Archaeology: the milk revolution. Nature News, 2013. 500(7460): p. 20.

[8] Itan, Y., et al., The origins of lactase persistence in Europe. PLoS Comput Biol, 2009. 5(8): p. e1000491.

[9] Linear Pottery culture. Available from: https://en.wikipedia.org/wiki/Linear_Pottery_culture.

[10] Leonardi, M., et al., The evolution of lactase persistence in Europe. A synthesis of archaeological and genetic evidence. International Dairy Journal, 2012. 22(2): p. 88-97.

[11] 乳糖不耐受的中国人多么？. Available from: https://www.zhihu.com/question/26374173.

[12] Goodrich, J.K., et al., Cross-species comparisons of host genetic associations with the microbiome. Science, 2016. 352(6285): p. 532-535.