如同文学创作离不开一个引人入胜,充满活力的主题,科研创新要突出一个清晰明确,具有潜力的命题。科研创新的开题与立项意在为研究生的学术论文开题,博士后/助理研究员的研究报告选题,和研究员的基金项目建立,优化一个最佳切入点,寻找一个可能带来变革性进展的突破口, 锁定一个切合实际的目标。有了一个明确的目标,后续研究将会有的放矢,招招给力;创新性结果势必水到渠成,如潮而涌。反之,缺乏一个这样目标,后续研究不免路途坎坷,甚至前功尽弃。因此,不管是学术论文开题,还是研究报告选题,或是基金项目建立,都有必要展开一番全方位的梳理与提炼,作出一个理性的判断与抉择。下面,我根据自己的体会和理解,谈谈如何从疑难题,争议题,对立题,界面题,冷门题,跟踪题,和随机题的层面展开探索与尝试,以助力科研创新的开题与立项。

疑难题。所谓疑难题是人们想到过或遇到过,但却一直未曾解决的问题,包括历史遗留的,久攻不下的各领域的猜想,和阻碍各行各业发展的瓶颈。限于特定的知识水平与技术程度, 不少猜想在提出后的相当长的一段时间里,得不到解决。随着知识的积累与技术的进步,破解这些猜想,突破这些瓶颈,有了新的可能性。当然,直接套用现有的理论,定理与原理或许对猜想的破解和瓶颈的突破无济于事;勇于改变旧思路,果断采纳新策略,方为正道。例如, DNA甲基化是抑制基因转录,影响哺乳动物正常发育(包括基因组印记、X染色体失活、转座元件抑制、衰老和癌变) 的一个重要因素。亚硫酸氢盐转化可以快捷地分辨基因组DNA中甲基化和非甲基化胞嘧啶,从而揭示可能导致机体病理变化的分子生物学基础。常规亚硫酸氢盐转化包含两个步骤:先用氢氧化钠将DNA变性(形成单链),后用亚硫酸氢盐选择性地将未甲基化的胞嘧啶转变为尿嘧啶,同时保持甲基化的胞嘧啶不变。后续的 PCR 扩增将尿嘧啶转化为胸腺嘧啶,而那些甲基化胞嘧啶仍为胞嘧啶。自1990年代起,通过分别改进变性和转化的步骤,常规亚硫酸氢盐转化从6小时缩短到了3小时,但依然是DNA胞嘧啶甲基化分析的瓶颈。我加入此研究后,避免机械地沿用变性和转化的步骤,而是采取逆向思维,将原来的一步一步往里添加化学物直到形成最后混合物变为从最后混合物里一点一点往外拿出(减少)化学物以找到最佳条件, 很快就将亚硫酸氢盐转化步骤缩短到了15分钟,解决了一个长期困扰人们的难题。

争议题。所谓争议题是人们想到过也试图解决了的问题,但新获得的数据向已有的结论提出了疑问,故而引发争议。从相关文献中, 不难发现,各自领域都充斥着颇具争议的科学命题。采纳新思路, 运用更先进的技术,完全有可能得到更准确的数据,从而化解争议,乃至得出新结论(或定理)。富有创意的研究生,博士后/助理研究员和研究员,要勇于面对争议题带来的挑战与机遇,在化解争议的过程中,充分展示自己的敏捷思维力(想象力)和扎实基本功。

对立题。所谓对立题是对具有共识的问题进行重新审视,给予相反的诠释,并提出不同的解决办法。当大多数人认为某种原理(现象)的准确性时,很少会有人表达与主流相左的怀疑。然而,在各科学领域里,与主流原理(现象)相对立的现象无处不在。在生物界,任何一种公认的原理(现象),都会被某种与此相对的原理(现象)所平衡。因此,不要轻易放弃与主流相对立的角度进行探索。例如, 多年前,我参加了羊烂蹄病杆菌致病株和非致病株的分子检测研究项目。当时,行家们普遍认为,羊烂蹄病杆菌致病株和非致病株在基因结构上基本相同,只是致病株比非致病株多一些致病性特异基因而已。然而,我坚信羊烂蹄病杆菌致病株和非致病株都拥有各自的特异基因。通过改进筛选方法,我不仅分离出了烂蹄病杆菌致病性特异基因,而且也找到了烂蹄病杆菌非致病性特异基因, 为设计世界上第一个包括烂蹄病杆菌致病性和非致病性特异基因引物的PCR快速检测方法打下了基础。

界面题。所谓界面题乃涉及多方面因素的问题(又称交叉题)。首先,任何事物(如致病微生物)并非独立的存在,而始终在与其它事物(如宿主)的相互作用中实现共存;后者也决不只是被动的受体,而可以通过其内在特性主动地影响前者。其次,任何致病微生物既与宿主共存,又与宿主之外的其它微生物发生作用。以往的研究多将特定事物(如致病微生物)分离开来,以揭示其原理与作用机制。然而,在实际应用这些原理时,没有充分地考虑到宿主和其它微生物的反作用(负作用),故所得到的结果常不达预期。例如,近期时兴的核酸疫苗利用宿主细胞的蛋白合成机制,产生特异性抗原,从而激发宿主针对某种病原体的免疫功能。毫无疑问,此实验设计不仅彰显精准的原理,而且享有便捷的操作。然而,在没有全面地剖析宿主的反作用(负作用)之前就冒然直接应用于人体未免显得鲁莽。宿主对核酸疫苗的可能的反作用(负作用)包括核酸疫苗诱导的各器官的中长期病变,和核酸疫苗序列嵌入宿主基因组的风险。因此,在广泛应用核酸疫苗前,非常有必要进行较为长期的动物实验(如小白鼠),以阐明核酸疫苗诱导的各器官的中长期病变,排除核酸疫苗序列嵌入宿主基因组的风险。界面题(交叉题)的相对复杂性与挑战性为志在取得变革性突破的科研创新人员提供不可多得的良机。

冷门题。所谓冷门题是人们一直忽视(即懒得去想,更不用说去解决)的问题, 而其存在的事实大都折射了人们或资助机构的短视与偏见。例如,人们普遍热衷于微生物致病机理的研究,而忽视其非致病机理的探索。究其原因,前者更容易得到资助机构的青睐,而后者往往难于获得必要的支持。诚然,解析微生物的致病机理非常必要,但充分认识其非致病机理或许可以开辟感染预防,疾病治疗的新途径。初步实验显示,李氏杆菌致病株和非致病株表现出相似的耐酸性(即经过pH2.5处理,相当于胃酸条件,都有10%的存活率), 可见李氏杆菌非致病株不能引发疾病,并非其通不过肠胃阶段(胃酸条件),而是在后面的某一阶段被清除了。又例如,作为依赖皮肤、头发和指甲中的角蛋白而生存的真菌,皮肤癣菌可引起人或动物的皮肤、头发和指甲的浅表感染。由于皮肤癣菌病的症状普遍较轻,故很少被人重视,一直是医学研究的冷门题。然而, 如果利用皮肤癣菌的消化头发和指甲的功能去处理生物垃圾或下水道里的残存毛发, 则可能为环境保护和下水道的疏通带来一套具有生态上可持续性的解决方案。因此,冷门题为善于独立思考的研究生,博士后/助理研究员和研究员留下一片发挥聪明与智慧,获得意外突破的新天地。

跟踪题。所谓跟踪是对人们已经想到过也解决了的问题所进行的跟踪(或跟风)。跟风强调一个"快"字,比较适合那些设施齐全的研究室。对于那些缺乏相关设施的实验室来说,等凑够了必要设施,黄花菜可能都凉了。跟风的最佳路径是将别人没想到,没做到,或没做好的东西变成自己拿手的东西,从而实现从跟踪到原创的转变。坦诚地说,研究生通过跟踪题(跟风题), 去学习科研创新的基本技能,无可厚非;但博士后/助理研究员或研究员还执迷于跟踪(或跟风),就显得有点不地道了。

随机题。所谓随机题是偶然出现或意料之外的问题。历史上不少科研创新突破都源于偶然的发现(即运气),有力地推动了科学的进步。必须承认,当今可能导致科研突破的随机发现越来越少了。值得庆幸的是,运用精心设计的实验手段可以有效地增加科研突破的机率,包括在常规实验中引入不寻常的变量,或采用随机实验手段(如分子生物学的基因库和转座子库),让一些百年不遇,千载难逢的事件在几天或几周内出现,以获得意想之外的科研突破。对课题不太熟悉的科研新人而言,随机实验手段提供了一条出奇制胜,后来居上的捷径。例如,通过基因库构建与筛选,我曾用6-8个月时间,分别在两个新加入的科研项目里,取得了突破性进展,提前达到了项目的主要目标,发表了众多以第一作者署名的研究报告。

言而总之,开题与立项是科研创新的先行步骤,并深深地影响着后续研究的进程。很显然,研究生的学术论文开题,博士后/助理研究员的研究报告选题,和研究员的基金项目建立,得益于从疑难题,争议题,对立题,界面题,冷门题,跟踪题,和随机题的层面所展开的探索与尝试,以推动切入点的优化,突破口的选择,和目标的锁定。不因疑难题的挑战而困惑,不因争议题的纠缠而回避,不因对立题的尖锐而畏悚,不因界面题的繁琐而错愕,不因冷门题的荒芜而灰心,不因跟踪题的热度而浮躁,不因随机题的偶然而焦虑,它们毕竟都是研究生,博士后/助理研究员,和研究员培植梦想的土壤,实现腾飞的载体。此外,高效的科研创新反映着定力与灵活性的平衡。一旦选定目标,便要不遗余力,攻而破之。当然,在所定目标累累未达时,可先缓一缓,并利用空隙时间转攻其它目标,待新思路呈现,再复而克之。因此,只要保持定力,兼备灵活性,就没有解决不了的科研创新命题,攻陷不了的科研创新堡垒。