《β⁃内酰胺类抗生素/β⁃内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识》编写专家组

通信作者：俞云松，浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染病科，杭州310009，Email：yvys119@zju.edu.cn

DOI:10.3760/cma.j.cn112137⁃20200202⁃00178

一、概述

革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β⁃内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β⁃内酰胺酶。β⁃内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β⁃内酰胺酶，避免β⁃内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β⁃内酰胺类抗生素/β⁃内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β⁃内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β⁃内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的β⁃内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。本编写小组在2015 年编写的《β⁃内酰胺类抗生素/β⁃内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》，在指导和规范临床合理使用此类抗菌药物中发挥了重要作用。随着细菌耐药性的变迁及多个新的酶抑制剂复方制剂应用于临床，为了进一步规范β⁃内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床应用，延缓细菌对其耐药性的发生和发展，专家组特对共识进行了更新。

二、主要β⁃内酰胺酶及产酶菌流行情况

β⁃内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β⁃内酰胺类抗生素的一大类酶。β⁃内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：

一是根据β⁃内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β⁃内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β⁃内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；

二是根据β⁃内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β⁃内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）及金属酶（B类酶）。其中临床意义最大的是下列三类β⁃内酰胺酶：

1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β⁃内酰胺类抗生素的β⁃内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。

2、ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX⁃M型、OXA型和其他型共5大类型。.AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β⁃内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。质粒介导的β⁃内酰胺酶可分为CMY⁃2组、CMY⁃1组MIR⁃1/ACT⁃1组、DHA⁃1组和ACC⁃1组等。

3、碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β⁃内酰胺酶，分别属Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β⁃内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC⁃2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。A类碳青霉烯酶可被新型酶抑制剂阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D类碳青霉烯酶（OXA酶），对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。包括OXA⁃23、OXA⁃24/OXA⁃40、OXA⁃48、OXA⁃58 和OXA⁃51 酶等。目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用（除OXA⁃48可被阿维巴坦抑制外），不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同，β⁃内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被β⁃内酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。