博文

导致个体衰老的根本原因是细胞衰老

已有 302 次阅读 2024-8-8 08:31 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

摘要：如果干细胞在个体体内的复制次数是无限的，那么，由于其他原因死亡的干细胞和终末分化细胞可以通过自身复制和细胞分化来补充干细胞，因此，Hayflick极限是导致个体衰老的主要原因。

对于衰老的研究，现在都是从蛋白质、抗衰老基因、信号通路、代谢和表观遗传层面等等进行探索，反而发现衰老机制越来越多，越来越复杂，因此得出结论，人体衰老是多因素的非常复杂的，逆转衰老比登天还难。甚至有些人认为，只有等到超级AI破解所有蛋白质结构，所有信号通路才能实现逆转衰老。而且很多研究人员因果颠倒，把影响衰老的因素错误的当作衰老原因，每年发表了大量论文，其实已经走偏了路，硬生生的的把本来简单的事情弄的越来越复杂。

细胞衰老包括“复制性衰老”和“非复制性衰老“，会分裂的干细胞衰老是属于复制性衰老，不再分裂的终末细胞的衰老属于非复制性衰老，如心肌细胞。按照《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》，两种衰老机制都一样，都是由多拷贝的串联重复序列的端粒DNA和rDNA拷贝数减少导致的。

组成个体所有的体细胞分为功能细胞和成体干细胞，功能细胞和成体干细胞都会因为各种原因而不断的损耗掉，但这些损耗掉的细胞都可以由成体干细胞通过细胞增殖和细胞分化来补充上去。因此，如果成体干细胞不会发生复制性衰老。那么，由DNA损伤、细胞毒性化合物和癌基诱导等等因素导致的细胞衰老而损耗掉的干细胞和功能细胞，都可以由干细胞通过自我复制和细胞分化补充上去，也就是说，如果成体干细胞不会发生复制性衰老，个体就能青春永驻。然而，所有成体干细胞的分裂次数都是有限的，而且每分裂一次都会衰老一些，这就是复制性衰老。因此，我们是慢慢的变老的，而不是一直保持着年轻状态，直到有一天突然死亡。而抗氧化、抗炎、清除衰老细胞、增强自噬、部分重编程和热量限制等等的方法，既不能阻止衰老，也不能逆转衰老，顶多只能小幅度的延缓衰老。例如，自噬只是为了降解掉细胞中积累的突变的线粒体和失去作活性的蛋白质等各种大分子，而不能倒拨控制细胞分裂次数的时钟。

1961年，美国科学家海弗利克用人的胎儿成纤维细胞(相当于干细胞)作体外培养，证明成纤维细胞经过40～50次分裂后，细胞变大，细胞周期变长（从21h延长至24h以上），最终不再分裂而死去，说明不但细胞分裂次数是有限的，而且每分裂一次，细胞会更衰老一些，提示，人的寿命是由细胞分裂次数决定的。

海弗利克的实验结果在科学界引起了轩然大波，全世界许多科学家纷纷重复他的实验，结果完全一致。于是大家就把这个现象命名为“海弗利克极限”，并且把它比喻为“生命的时钟”，到寿终正寝的时候，时钟停止走动，生命也就停止了。

实验还进一步证明，成纤维细胞的分裂次数也是固定的不受环境影响的。将已分裂20次的成纤维细胞冷冻保存几年后取出，它们仍能分裂30次左右然后衰老而死去；将老年男性细胞和年轻女性细胞混合培养，当老年男性细胞停止分裂时，年轻女性细胞依然旺盛分裂。说明衰老的细胞分泌的炎性因子不会促进年轻细胞的衰老。

并且可以更深入证明决定分裂次数的“钟”存在于细胞核中。他们将已分裂10次的成纤维细胞核移入已分裂30次的成纤维细胞中，并移走原来的核，这一“幼核老质”的细胞就将根据幼核的分裂次数，再分裂40次。反之，如果将已分裂30次的核取代已分裂10次的核，所得“老核新质”的细胞就只能再分裂20次左右了。此外，老年人的成纤维细胞比年轻人的成纤维细胞分裂较慢，在体外培养时所能分裂的次数也较少。

以下进一步来论证是什么因素阻止了成纤维细胞的分裂。已有实验表明，老的成纤维细胞对一些促细胞分裂的分子，如血小板的生长因子（PDGF）、上皮细胞的生长因子（EGF）和胰岛素都不敏感，并还失去了一些必要的转录功能，它们只能停留在G0期而不能进入G1期重新分裂，最终就衰老而死亡。

上面我们其实是解释了一个重要的生物钟学说。例如，人的细胞分裂次数50次是生物钟决定；鸡的细胞分裂为25次，小白鼠只分裂12次，都符合该学说。他又在大量实验资料的基础上，提出根据细胞分裂的次数来推算人的寿命，人类细胞分裂周期大约是2.4年，照此计算，人的最高寿命应为120岁，正好与世界上最长寿的法国女性卡尔芒的122岁又164天吻合，卡尔芒是有可靠纪录以来，唯一一位活过120岁的人。鸡的细胞分裂次数是25次，平均每次分裂的周期为一年零两个月，其寿命为30年。小鼠细胞的分裂次数是12次，分裂周期为3个月，其寿命为3年。

科学家发现：在低温下，细胞分裂速度可变慢，代数不变化但寿命可以延长。因此提出一个推断：人的体温若降低2摄氏度，寿命可延长到200岁，若降低4摄氏度，可活700岁。又有人认为合理有益的饥饿，可大大提高人的寿命，这也是减缓细胞分裂速度的原理使然。因此目前认为，人和动物的寿命是是有特定的遗传程序决定的。

综上所述，只要突破海弗利克极限，就能让人恢复青春，寿命无限延长，除了车祸等意外事故。

端粒位于染色体两端的多拷贝的串联重复序列DNA，研究发现，细胞每分裂一次，端粒就会缩短一些（拷贝数的减少），据此，1990年，美国科学家哈利在顶级期刊《自然》上提出了“细胞衰老的端粒假说”，该假说认为，有限的端粒长度就是导致海弗利克极限的原因。

到了1998年，Bodnar 等人实验证明了细胞衰老的端粒假说是正确的，他们将端粒酶基因转染到人视网膜色素上皮细胞和成纤维细胞后，衰老标志物下降了，细胞分裂次数培加了约20代；2015年，斯坦福大学的约翰·拉穆纳斯等人，将经过化学修饰的人的端粒酶mRNA递送到细胞瞬间延长端粒，即使多次延伸端粒，端粒长度保持恒定，但皮肤成纤维细胞也只能多倍增28次，成肌细胞只能多倍增3.4次，然后就永久停止分裂并发生死亡；1998年，Egan等人研究不同年龄的人角膜内皮细胞中的端粒长度时发现，角膜内皮细胞终身保持长的端粒且无端粒酶活性，它们复制能力的限制不是来自于端粒的缩短，而是其它原因。这些研究都说明了端粒虽然是控制细胞分裂次数和衰老的分子钟，但端粒并不是限制细胞分裂次数和衰老的唯一因素，除了端粒，还有另一种东西控制着细胞的衰老进程。

为了修正端粒理论的不足，早日突破海弗利克极限，笔者提出了“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”，是对细胞衰老的端粒理论的不足进行了补充。

约经过2年的实验验验证，于2024年上半年完成，非常完美的证明了《细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说》是正确的，衰老理论终于划上了句号，以题为《Experimental verification on “Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence”》先发了个预印本，并受到多家杂志社邀请投稿。