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免疫系统为何会对重编程的细胞产生排斥

已有 778 次阅读 2022-8-27 16:53 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

2011年5月13日在Nature杂志的一篇文章报道:“重编程细胞同源移植也会排斥”,美国加州大学圣地亚哥分校的研究者把由小鼠体细胞重编程的iPS细胞分化的成体细胞,移植到细胞来源的小鼠体内,本来以为遗传背景相同不会发生排斥,可小鼠却快速排斥移植来的细胞。这是个致命问题,会使细胞重编程的所有研究前功尽弃,因此,使直到目前为止,重编程技术只能应用在眼睛这种免疫豁免的器官。现在还不清楚造成排斥原因,可能原因包括:1.病毒抗原;2.基因突变;3.表观遗传学改变;4.细胞年龄太幼稚等等。

​2022年题为《自然·遗传学》:人诱导多能干细胞曝重大隐患!剑桥团队发现,72%的人诱导多能干细胞DNA受到严重损伤[Rouhani FJ, Zou X, Danecek P, et al. Substantial somatic genomic variation and selection for BCOR mutations in human induced pluripotent stem cells [published online ahead of print, 2022 Aug 11]. Nat Genet. 2022;10.1038/s41588-022-01147-3. doi:10.1038/s41588-022-01147-3],这将是导致细胞治疗被排斥的主要原因,也是细胞治疗失败的原因。

题为《Nature | 造血干细胞发育图谱:“我是谁”、“我在哪”、“我来自哪里”》的文章,2022年4月13日,UCLA的Hanna K. A. Mikkola和Vincenzo Calvanese团队在Nature上发表了文章Mapping human haematopoietic stem cells from haemogenic endothelium to birth,利用单细胞转录组学技术绘制了妊娠早期到出生阶段的造血干细胞(HSC)发育图谱。研究人员对比了iPSC来源的造血干祖细胞与体内HSC的区别,发现两者内皮血管转化信号通路存在差异,并且前者也缺少HSC成熟的分子特征,揭示了体外产生功能性HSC的瓶颈[https://doi.org/10.1038/s41586-022-04571-x]。

笔者认为细胞没有成熟,还处于幼稚的状态可能是根本的原因。例如,把早期的卵黄囊移植到免疫缺陷的成年动物之后,几乎没有细胞还具有增殖能力,可能是早期的干细胞在成年的环境下无法适应(Mvller等人,1994);也有人把卵黄囊中的造血干细胞移植入成年动物无法增殖。但卵黄囊中的造血干细胞移植到胎肝进一步发育,然后从胎肝提取造血干细胞移植到成年动物就能够增殖;日本国立放射学研究所的研究人员让iPS细胞和ES细胞分别与小鼠胚胎融合,使其发育成为嵌合体小鼠。随后他们将这些小鼠的皮肤和骨髓移植到基因相同的小鼠体内,并未发现任何强烈的免疫应答。取得这些成功的案例可能都是因为幼稚的细胞进一步发育成熟的结果。

NK细胞的基本功能就是消灭具有主要组织相容性复合物MHC(MHC也称为人白细胞抗原(HLA))的 I 类分子的表达减少或缺失的细胞。即MHC-I 类分子正常,KIR表达正常,NK细胞就不工作;MHC-I 类分子下调,KIR表达也下调,NK细胞可以杀伤。对于正常的细胞而言,他们会表达足够量的MHC-I 类分子,从而会降低NK细胞的活性,避免自己被误杀。而癌细胞在生长发展的早期,大部分情况下都会选择降低MHC-I 类分子的表达,从而避开免疫系统的监视,然而,这种调节会激活NK细胞,让NK细胞在早期就发现并清除掉癌细胞。

而未成熟的重编程细胞可能会和癌细胞一样选择下调MHC-I 类分子,这样就会激活NK细胞,把重编程的细胞清除掉,从而导致重编程的治疗方案失败。据此笔者认为,为了避免个体对重编程的细胞产生免疫排斥,可以在体内短时重编程的时同时抑制NK细胞的激活,或体外把短时重编程或iPS细胞分化的成体干细胞,再培养一段时间让细胞成熟后再移植到体内。

免疫系统排斥基因同源的细胞其实就是属于自身免疫,如何避免自身免疫?

看到《自身免疫实验:训练T细胞,让它们从攻击身体转变为保护身体》这篇,发表在《Cell Reports》上的一项研究中,来自英国伯明翰大学的研究团队发现,可以通过“训练”免疫细胞防止它们错误地识别自身蛋白质。

髓鞘是包裹在神经周围的脂肪绝缘组织,多发性硬化病是一种自身免疫疾病,是T细胞攻击髓鞘中的髓鞘碱性蛋白(MBP),导致神经失去对肌肉的控制。Wraith教授领导的第一阶段研究表明,让T细胞反复暴露于高度可溶性MBP片段:通过反复给予相同的MBP片段,可以模拟免疫系统学习区分人体自身蛋白和外来蛋白的过程。该过程与过去用来使人对过敏源脱敏的免疫疗法类似。结果表明识别MBP的T细胞攻击蛋白质的信号逐渐减弱,最终从攻击转变为保护。

这些T细胞将暴露于MBP的记忆嵌入基因中,从而阻止它们引发免疫反应。当T细胞具有耐受性时,其他具有激活免疫系统功能的基因将保持沉默[https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)30728-2]。-原创:黄必录



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