在神经退行性疾病中发现生物标志物的无偏倚方法

Unbiased Approaches to Biomarker Discovery in Neurodegenerative Disease

发表期刊：Neuron

影响因子：17.173

发表时间：2014.11.05

发表单位：宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院

研究背景：

神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆，目前没有治疗这些疾病的方法。对于这些以大脑为基础的疾病，目前对疾病严重程度的诊断和评估几乎完全依赖于临床检查，但这可能只是疾病状态的一个粗略近似。

因此，生物标志物的开发可以改善患者护理并加速治疗的发现。然而，现有的、经过严格测试的神经退行性疾病生物标志物很少，已转化为临床应用的生物标志物甚至更少。为了找到这些疾病的新的生物标志物，可能需要一种无偏倚的、高通量的筛查方法。

下面以帕金森为例，描述这种方法发现生物标志物的潜在效用：

生物标志物的定义是“客观测量和评估正常生物过程、致病过程或药物反应的指标的特征”。国际上都在努力地开发帕金森氏症（Parkinson’s disease，PD）的生物标志物。现有的PD的生物标志物，可分为三类：（1）生化生物标志物。（2）基于脑成像的生物标志物和（3）基于其他模式的生物标志物。这些标志物中，除了少数生化生物标记物和多巴胺能系统成像，大多数都尚未能在多个组中复证。

现有的筛选方法是基于选标记物方法，即测定特定的蛋白与疾病的关联。然而，这种方法的合理的候选名单几乎已经耗尽。因此。提出了另一种方法——无偏倚筛选技术，即同时筛选许多可能的生物标志物，而不需要对其传递重要生物信息的潜力进行先验假设。

图1 两种不同的生物标志物开发策略

无偏倚方法的建立需要两个条件，首先，潜在有用的生物标记物必须存在于筛选的候选对象池中；其次，必须有快速可靠的方法进行筛选。无偏倚方法的分类如图2所示。在神经退行性生物标志物开发之外的几个领域，如乳腺癌也得到了成功应用。这种方法在AD和PD中得开发结果好坏掺半，然而，一些通过偏倚方法筛选的PD生物标志物候选基因已被成功复制。

图2 无偏倚筛选技术的分类

总结：

神经退行性疾病发病在大脑，不适合取样，现有的临床诊断只是主观的判断。因此，作为与疾病相关的客观指标——生物标志物的开发十分重要。大多数生物标志物的开发都采用候选标记物的方法，除了少数例子，这种方法尚未产生可靠的生物标志物。其中的一种代替方法是在成百上千个候选名单里面无偏倚的筛选，这已在其他领域及PD生物标志物例子中成功应用。

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