儿童神经母细胞瘤端粒从基因组到蛋白质组的选择性延长

Alternative lengthening of telomeres in childhood neuroblastoma from genome to proteome

发表期刊：Nature Communications

影响因子：14.919

发表时间：2021.02.24

发表单位：霍普儿童癌症中心

探究手段：全基因组测序 蛋白质组分析 western印迹法

研究背景：

神经母细胞瘤是儿童早期最常见的颅外实体瘤。通过端粒酶激活或端粒选择性延长(ALT)维持端粒是神经母细胞瘤不良预后的主要决定因素。在神经母细胞瘤中，染色质修饰剂地中海贫血/智力迟钝综合征x连锁反应(ATRX)的突变与端粒延长和ALT相关。

对神经母细胞瘤中ALT的重点研究很少，以往的观察大多基于遗传测序研究和ATRX突变状态作为ALT标记。在这里，我们的目的是通过在独立于ATRX突变状态的研究样本中富集ALT肿瘤，加深对ALT阳性神经母细胞瘤的生物学和临床特征的知识。

研究方法：

1、首先验证ALT在复发神经母细胞瘤中富集，再确认端粒较高的ALT阳性神经母细胞瘤导致了预后不良。

2、在基因和蛋白的水平上探索ALT阳性神经母细胞瘤形成原因。

3、研究ALT阳性神经母细胞瘤端粒不断增加的机制。

研究结果：

1、ALT在复发疾病的富集及与预后不良的相关性

用c-Circles作为ALT标记，发现ALT在复发神经母细胞瘤中富集。采用多组学方法表征富集于ALT的神经母细胞瘤，发现ALT肿瘤的端粒含量显著升高。高风险的ALT阳性肿瘤患者与低/中风险的患者之间的生存期无差异，表明目前的风险分层低估了alt阳性肿瘤的不良预后。与端粒含量相对较低的ALT阳性肿瘤相比，端粒含量较高的ALT阳性神经母细胞瘤的无事件生存期明显较短。

2、ALT阳性神经母细胞瘤不仅由ATRX突变引起的，也与ATRX蛋白下降相关

ATRX的缺失突变是与ALT相关的最常见的事件，但仅在55%的ALT阳性肿瘤中观察到。ATRX突变和ATRX野生型ALT阳性病例之间的患者存活率没有显著差异。ATRX蛋白水平降低是ALT阳性神经母细胞瘤的生物标志物，独立于mRNA水平和ATRX突变。ATRX野生型ALT阳性肿瘤中ATRX蛋白水平的降低可能是由于DAXX蛋白的下调。

3、ALT神经母细胞瘤中的端粒不断形成的原因

ALT阳性肿瘤中H3K9的富集超过H3K27me3和H3K27me3减少的端粒抑制标记的表观遗传失调。ALT肿瘤中端粒重复位点的频率增加，以及1q42.2端粒重复位点与1q42-1qter缺失一致。表明1q42.2染色体上的新端粒形成是神经母细胞瘤特异性的。

结论：

1、ALT阳性的神经母细胞瘤在生物学和临床上与端粒酶激活的肿瘤不同。

2、ALT表型总是由ATRX/DAXX复合物活性的丧失引起的，这是由ATRX突变或ATRX/DAXX蛋白水平降低引起的。

3、ALT阳性肿瘤能够添加端粒重复序列到开放的端粒断裂形成新端粒。ALT阳性神经母细胞瘤增殖缓慢，这反映为疾病的长期临床病程。

下载地址：https://doi.org/10.1038/s41467-021-21247-8

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