创业型的科学家-----雷普

在讨论博士后导师选择时，曾初步分析过雷普，对他有一个初步的了解。但是，当时，时间紧、任务急，况且第一次接触欧洲出身的美国教授，很多背景知识缺乏，而且对他的研究领域从未听说过，所以有些误判。在一个阴雨绵绵的小寒节气里，终于有空来仔细研究一番雷普教授。

雷普现为美国伯克利加州大学分子与细胞生物学系的细胞与发育生物学教授、彼得·希尔斯癌症生物学（K. Peter Hirth Chair of Cancer Biology ）讲座教授，霍华德休斯医学研究所研究员，雷普教授1972年出生，比儿子大12岁，正好一轮。

杰出学业的优等生

雷普出生在德意志民主共和国（即东德），上高中时，1990年10月3日东德通过并入德意志联邦共和国（即西德）的方式完成的德国统一。1993年，雷普从德国的塞尔布（Selb）高中毕业，他当年的“高考成绩”（Abitur）是1.0即最高分（总点数823-900）。Abitur成绩不是一次考试的成绩，而是综合高中阶段最后两年内（四个学期）不同学科的成绩和最后的毕业考试成绩加权计算累计后得出来的一个复合成绩。这个成绩的评定，既涵盖了学生在高中阶段学习的8门以上的学习科目，又强调了不同学科之间的平衡；同时，也把每个学生对不同学科的喜好充分地反映出来。这个成绩不仅是学生的高中毕业成绩，也是德国学生申请大学的证书，并且是终身有效的。

1994-1999年，雷普成为德国拜罗伊特大学（原西德东南部城市）生物化学专业的本科生,在此期间曾去美国特拉华大学交流过一年。1996-1999 年雷普获得德国国家奖学金，曾在德国拜罗伊特大学的弗朗茨·施米德教授实验室从事研究工作，1998年在《分子生物学》杂志（J Mol Biol）上发表一篇第三作者研究论文；1999年，雷普获得最高荣誉学位（相当于理学硕士学位)。

在博士期间，雷普发表七篇学术论文，其中以第一作者身份发表三篇研究论文，一篇《细胞》（2001年），一篇《自然-细胞生物学》（2002年），一篇《Biochim Biophys Acta》（2004年）；以其他作者身份发表研究论文三篇；两篇《细胞》（2000年，第三作者；2005年，第二作者），一篇《欧洲分子生物学学会杂志EMBO J.》（2002年，第三作者）；此外还有一篇综述性文章，在细胞生物学著名综述期刊《Current Opinion in Cell Biology》（2001年，第二作者）上。值得注意的是，雷普的论文几乎都是二、三位作者，特别是他的博士研究工作，可见其研究效率极高。

2002年， 雷普博士毕业，其博士论文享有最高荣誉，并获得马克斯·普朗克协会的奥托·哈恩奖章(Otto Hahn Medal)。雷普仅用三年时间拿下德国马丁斯雷德（Martinsried）的马克斯·普朗克生物化学研究所(MPI)的生物化学Dr.rer.nat.（自然科学博士），相当于通常的PhD博士学位，并享有最高荣誉。马克斯·普朗克生物化学研究所是马克斯·普朗克科学促进学会(Max Planck Gesellschaft or Max Planck Society，简称MPG)附属的一个研究所。马普学会是德国的一个大型科研学术组织，也是国际上规模最大、威望最高和成效最大的由政府资助的自治科学组织。马普学会的研究涉及物理、工程技术、生物医学、基础科学等众多研究领域，一直致力于国际前沿与尖端的基础性研究工作。

源远流长的师承链

1. 博士导师：鉴定多个调控泛素途径的关键蛋白

雷普的博士导师是Stefan Jentsch教授。Stefan Jentsch教授1955年出生于德国柏林，是德国马普生化研究所分子细胞生物学部主任，他还是德国科学院院士和欧洲分子生物学组织（EMBO）成员，是著名期刊Molecular Cell, EMBO J 等编委。

Stefan Jentsch (1955–2016)

Jentsch教授曾在MIT Alex Varshavsky教授（拉斯克基础医学奖获得者，发现了蛋白质降解泛素系统的N端法则）实验室做博士后，曾鉴定到了多个调控泛素途径的关键蛋白，特别值得一提的是，他率先鉴定到了第一个E2泛素结合酶RAD6，并且首次将DNA损伤与泛素领域连接起来。此外，他还在ERAD（ER associated degradation）和SUMO和其它类泛素修饰领域做出了很多重要的贡献。2016年10月29日，Stefan Jentsch因患肿瘤去世。

在很长时间内蛋白质修饰和降解的研究并未引起足够重视，直到2004年泛素介导的蛋白质降解的发现获得诺贝尔奖之后，这一情形才有了明显改观。蛋白质修饰和降解调控着几乎所有动植物的生命活动，它的异常会导致癌症或神经退行性疾病等人类重大疾病，因此对该通路的调控已成为疾病治疗中的一种创新性方法。

虽然SUMO途径的突变会产生重要的表型，但是科学家们对于个体SUMO修饰功能却了解的并不多，并且SUMO化修饰缺陷型突变也没有被发现有显著的表型。2014年，Stefan Jentsch实验室，以DNA双链断裂修复作为例子，进行了深入分析，发现DNA损伤能开启SUMO化修饰，从而导致同一途径中几个修复蛋白的同时点修饰。SUMO(类泛素相关修饰物)蛋白，可与其他蛋白结合改变它们的功能及在细胞内的定位（SUMO化修饰）。Stefan Jentsch实验室在《细胞》上的论文，解析了类泛素蛋白SUMO的作用新机制——SUMO化修饰过程靶向的是一组蛋白，而负责特异性修饰的则是局部修饰酶和高特异性启动过程。他们发现SUMO对RPA70的修饰是通过同源重组修复DNA双链断裂所必需的，如果用未被SUMO修饰的突变蛋白取代RPA70，那么细胞将对化疗及放射性治疗更加敏感。化疗药物喜树碱和放疗均可通过诱导双链DNA断裂攻击癌症细胞。细胞通过激活同源重组修复损伤。SUMO与RPA70相互关系的发现为研究者提供了一个新的靶点使细胞对治疗更加敏感。

2. 博士后导师：发现蛋白质修饰的信号调控机制

2003-2006年期间， 雷普来到美国在哈佛医学院做博士后，导师是 Marc W. Kirschner （马克·W·克什纳）教授。

著名的细胞和发育生物学家克什纳，在创建并主持了哈佛医学院细胞生物学系十年之后，于2003年开创了系统生物学系，成为哈佛大学医学院系统生物系创系主任，是美国细胞生物学会主席。他是美国科学院和美国文理学院两院院士,也是伦敦皇家学院和欧洲科学院的外籍院士。他长期在美国生物医学研究领域和学术圈占居重要领导地位, 美国细胞生物学会最高荣誉 E.B. Wilson 奖章获得者。他在蛋白质修饰和降解及发育的信号调控机制方面有很高的造诣 ,在国际生物学研究领域具有重大影响。国际上根据科学家的发文总量、论文被引总量、本学科发文量、业界评分（排名依据）等评价科研人员，克什纳是生物学科学家的国际前100名。 

在克什纳的主页上，有一个头衔University Professor，引起了我的好奇。在哈佛大学，2019年，共有终身教职 （TENURED）1084位，常任轨教职（TENURE-TRACK）有413位。加入常任轨教职将成为终身教职的第一步，还需要经过严格的考核和评估。在哈佛大学，不是副教授就可以拿到终身教职，而是正教授才能成为终身教职。此外，在正教授中，除了设立教授、讲座教授之外，哈佛大学设立校级教授（University Professor）荣誉，授予给在专业领域有极为突出贡献的教授，他们的研究不受所在学院的限制。校级教授是哈佛给予学校教员的最高荣誉，获得该荣誉的终身教授数量极少，目前共有24位，这其中就包括诺贝尔经济学奖获得者Eric S. Maskin、哈佛第27任校长Lawrence H. Summers等，克什纳也在校级教授之列。

    克什纳对科学的贡献除了在细胞和发育生物学的几乎各个方向上都有开创性发现，还培养了一大批杰出的科学家。哈佛系统生物学系最大的特征之一-大于三分之一的PI、研究生和博士后的专业背景是纯正的数学、物理或者化学。现任西湖大学生命科学学院的首任院长于洪涛，曾经在博士后期间（1995-1999年）师从细胞生物学大家克什纳，从事细胞周期调控机理的多手段多学科研究。2008年，于洪涛入选霍华德休斯医学研究院担研究员，成为生物医学领域一位享有国际声誉的科学家。2021年8月，于洪涛辞去了美国得克萨斯大学西南医学中心和美国霍华德休斯研究所的职务，全职加盟西湖大学，并正式受聘为细胞生物学讲席教授。

在2007年蛋白质修饰和降解北京国际研讨会上，雷普的博士导师Jentsch与博士后导师克什纳都作为演讲人出席了这个以“蛋白质修饰、降解与新药的契机”为主题的会议。蛋白质修饰和降解调控着几乎所有动植物的生命活动，它的异常会导致癌症或神经退行性疾病等人类重大疾病。 对该通路的调控已成为疾病治疗中的一种创新性方法。

在三年的博士后期间，雷普获得了欧洲分子生物学组织颁发的学术奖金（2003 Long-Term Fellowship  of the European Molecular Biology Organization (EMBO) ）与人类前沿科学计划颁发的学术奖金（2004-2006 Long-Term Fellowship of the Human Frontier Science Program）。人类前沿科学计划是生命科学领域国际合作研究计划，旨在研究探索生物体复杂组织，研究内容包括从大脑功能到肌肉层面的生物功能，涉及脑研究和分子生物学的多个学科。该计划特别强调物理、数学、化学、计算机科学家以及工程技术人员与生物学家一起开创复杂生物系统的新兴学科。该计划每年投资4700万美元，有160多人参与了该计划的研究，主要合作成员来自日本、美国和法国。合作形式包括：实验室——主要是为那些来自不同国家的对不能仅靠本人的实验室获得成功的科学家提供合作机会和场所；长期成员——主要是那些来自其它国家的博士后提供为期三年的工作机会；短期成员——为其它国家科学家提供为期3个月的学术访问。在10周年的小册子（1999年）中对10年的研究成果进行了总结，4个国家5位诺贝尔奖获得者参与了该计划研究，大部分研究都是由多个国家的多个实验室完成。五分之四的项目涉及两个或以上大洲，至少三分之一涉及三个大洲。

博士后期间，雷普发表第一作者论文四篇，其中，《自然》一篇（2004年），《细胞》一篇（2006年），还有一篇《细胞》的评论，一篇《自然》的评论。其他作者两篇，其中，《生物化学研究方法methods in enzymology》（第三作者，2005年），《美国生物化学学会会刊（journal of the american society for mass spectrometry）》（第六作者，2005年）

博士后结束后，雷普获得了金梅尔学者奖（Kimmel Scholar Award，2007年）。Sidney Kimmel癌症研究基金会致力于增进对癌症生物学的了解，并开发治疗和预防癌症的新方法，它主要支持强调基础癌症研究的癌症机构和个人计划；于1997年创建的“金梅尔学者计划”（Kimmel Scholars Program），其医学咨询委员会由14位著名的癌症医生和科学家组成，每年根据其研究工作可能对提高治疗癌症的可能性产生的潜在影响，在美国选出15名Kimmel学者，旨在支持那些最有前途和最有创造力的年轻科学家的职业生涯创新的治疗策略进行癌症研究，将在两年内为获奖者的研究提供20万美元的奖金，以进一步推进特定的癌症研究项目。金梅尔学者计划是科学和癌症研究的未来。20多年来，得益于Sidney Kimmel癌症研究基金会的前瞻性支持和他富有影响力的资助，在癌症研究中最聪明的一些人已取得了范式转变的突破。

但是，不知为什么雷普得到了金梅尔学者奖，但并没有接受；同年，雷普获得美国优秀青年科学家学者奖---皮尤学者奖（Pew Scholar Award）。皮尤学者奖是皮尤慈善信托基金（Pew Charitable Trust）颁发的。皮尤慈善信托基金旨在资助由知识的力量推动解决当今最具挑战性的问题。该基金是一个独立的非营利组织，是Sun Oil Company创始人Joseph N. Pew的两个儿子和两个女儿和他的妻子Mary Anderson Pew在1948年至1979年之间建立的个人信托的唯一受益人。该基金的皮尤慈善信托学者计划（Pew Charitable Trusts's Scholars Program），1985年建立以来是生物医学领域久负盛名的奖项，主要帮助资助早期职业科学家有前途的研究，以解决世界上一些最紧迫的健康问题。皮尤学者选自大约180家领先的学术和研究机构的提名，每人获得一项为期四年，金额为30万美元，以表彰他们为人类健康相关科学做出贡献的承诺。儿子的博士导师集金蒂做助理教授的时候也曾是皮尤学者。

2007 年还获得美国国家卫生研究院院长新创新者奖（NIH Director’s New Innovator Award NIH）。成立于2007年的该奖项是“ 高风险，高回报研究计划”的一部分，旨在奖励极富创造力的早期职业研究人员，他们在NIH任务中提出有关生物医学，行为或社会科学领域的创新性，高影响力项目。该计划支持在生物医学研究中可能具有重大影响的高风险想法，并通过支持具有挑战性的高风险研究建议来催化科学发现，尽管这些研究建议具有潜在的变革性，但它们可能在传统同行评审过程中难以解决。鼓励计划申请者开阔思路，在与NIH任务相关的任何研究领域中追求创新，开拓性的想法。获奖者必须具有早期研究者身份 （过去10年内完成了博士学位或研究生临床培训，并且从未获得过NIH R01或同等奖项），仅单个PI，无需初步数据，150万美元的五年项目期资助，至少25％的研究工作。   

雷普晋升得很快。雷普2006年拿下伯克利的分子与细胞生物学系的细胞与发育生物学的助理教授，到2013年晋升为正教授仅用了七年多的时间，同年成为霍华德休斯研究员；2014年晋升癌症生物学讲座教授。不久的将来，雷普进入院士行列应该没有任何悬念。

      Nurix公司的创始人

2006年秋季，雷普在伯克利加州大学设立了自己的实验室，研究重点是寻找癌细胞分裂和存活所必須的酶，来作为化疗的对象。以此为目的，该实验室主要关注一类基因系統。在這些基因系統中比較容易找出对癌細胞至关重要却在正常細胞中无足轻重的反应。干涉前述的通路被认为只会消减癌細胞。与此同時，他們也在开发一种小分子屏障方法来寻找会打断細胞通路从而杀死癌細胞的分子。雷普實驗室也关注蛋白退化所必須的酶，這种通路在肿瘤的生成中常被誤調节。2011年，雷普实验室成功找到了新的一些癌細胞扩散所需要的酶，并且最先分离出了会引起癌細胞蛋白退化的小分子。

雷普以自己的研究为基础，创办了开发创新蛋白降解药物的公司。雷普在2012 作为联合发起人（Co-founder）创办了努里克斯（旧金山）公司（Nurix (San Francisco)），这是一家药物研发公司，主要负责候选化合物的筛选和临床1期开发，重点放在E3泛素连接酶和E2结合酶的候化合物的选择和开发上。

公司创办合伙人还有John Kuriyan以及James Wells ----泛素蛋白酶体系统（UPS）领域的国际公认专家。他们三人都是霍华德·休斯医学研究所研究员，其中，伯克利加州大学分子和细胞生物学及化学教授John Kuriyan是泛素连接酶和其他信号复合物的结构动力学专家；雷普是泛素依赖性细胞周期进程和致癌生物学的领导者；旧金山加州大学的医学博士Arthur Weiss是免疫学和信号转导领域的先驱。Kura公司就致力于寻找能够造成癌細胞生長需要一类特定的蛋白质分解的小分子，并从此发现新式的化疗方法。已经通过大規模的选样排除发現了一种小分子，証实了這种方法的可行性。Kura从伯克利的一个小規模項目开始，逐漸壮大，由领先的生命科学投资者和公司合作伙伴提供资金。

2012年620万美元的种子轮融资由Third Rock Ventures和The Column Group为投资者。公司总部位于加州旧金山。

2014年5月22日，Third Rock Ventures和The Column Group宣布成立Nurix  Therapeutics.Inc，B轮融资为2510万美元。

2015年9月16日，与Celgene 达成战略合作，以发现、开发和商业化肿瘤，炎症和免疫学方面的新型小分子疗法，包括快速发展的免疫肿瘤学领域。Celgene将向Nurix支付1.5亿美元的预付款，外加未公开的股权投资，以选择许可未来的项目，并具有将许可期限扩展至其他付款的能力。Celgene可以许可该项目的全球开发和商业化权利，以换取期权费，总计达4.05亿美元的潜在临床，注册和销售里程碑付款，以及未来全球销售的一位数到低两位数的特许权使用费。

2019年6月19日，与Gilead建立战略合作关系，以开发针对癌症和其他疾病的新疗法。Nurix将获得4500万美元的预付款，并根据成功完成某些研究，临床前，临床，注册和商业化里程碑而有资格获得最多约23亿美元的额外付款。以及净销售额的低双位数分层特许权使用费。

2020年1月9日，与赛诺菲进行全球战略合作，以发现、开发和商业化赛诺菲的产品线。针对多种治疗领域中具有挑战性疾病的患者的创新靶向蛋白质降解药物。根据该协议的条款，Nurix将获得5500万美元的预付款，并在扩大合作目标的数量后获得后续付款。此外，在成功完成某些研究，临床前，临床，注册和销售里程碑后，Nurix将有资格获得最高约25亿美元的总付款。

2020年3月12日，Nurix  Therapeutics，Inc.宣布已完成超额认购的1.2亿美元融资，累计融资超1.5亿美元。该轮融资由Foresite Capital牵头，贝恩资本生命科学，Boxer Capital（Tavistock Group），EcoR1 Capital，Redmile Group，Wellington Management Company和一名未公开的投资者以及Nurix的创始投资者The Column Group和Third Rock Ventures参与了本轮融资。

筹集的资金将使该公司能够将Nurix的全资开发候选物推进临床开发。Nurix的前沿的产品线包括用于B细胞恶性肿瘤的口服BTK嵌合靶向分子（CTM），该公司在2020年年底之前向FDA提交IND申请。Nurix临床前管线中的第二个分子是口服的CBL-B连接酶抑制剂，可刺激T细胞活化和IL-2分泌，是一种新型的免疫肿瘤药物。两种开发候选产品均来自Nurix的DELigase™靶向蛋白质调节平台，该平台结合了DNA编码文库（DEL）的使用和扩展的E3连接酶集，以实现靶向蛋白质调节。 Nurix的科学方法既可以利用E3连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B抑制剂）。

Foresite Capital合伙人Michael Rome博士说。“他们独特的平台和新颖的方法已经建立了战略性的公司合作伙伴关系，我们相信公司将成为新兴蛋白质调节领域的领导者。” 

Nurix Therapeutics（股票代码为NRIX）2020年7月20日日前向美国SEC更新招股书。Nurix发行880万股，发行区间为16到18美元，以发行区间中间价计算，Nurix拟募资1.5亿美元。Nurix在7月24日在美国纳斯达克上市。

Nurix主要产品包括一种以CBL-B为靶点的抑制剂（用于治疗肿瘤）和一种以BTK为靶点的嵌合靶向分子药物（用于治疗白血病），还有一种以E3连接酶为靶点的抑制剂（用于治疗肿瘤）。

2020年是蛋白降解药物研发的 “爆发年”，继Arvinas（ARVN）公司在 2018 年上市之后，Nurix 和 Kymera 这两家蛋白降解药物领域的新锐已于2020年 7 月和 8 月相继上市，10 月，C4 Therapeutics 也在纳斯达克成功上市，成为靶向蛋白降解领域内的第四家上市公司。可见，由于临床进展不断，大药企不断加码蛋白降解领域也已成为越来越明显的趋势。

Monte Rosa公司的科学顾问

Monte Rosa Therapeutics（蒙特罗萨疗法）Inc.(NASDAQ:GLUE)创立于2019年，总部位于美国马萨诸塞州波士顿，并在巴塞尔设有额外的实验室设施，全职雇员74人，是一家开发用于癌症和其他疾病的小分子蛋白质降解剂的临床前生物技术公司。该公司在Versant Ventures公司的Ridgeline发现引擎实验室与癌症研究所（ICR）和英国癌症研究所（Cancer Research UK）的合作下成立。其联合创始人Rajesh Chopra博士和Ian Collins博士是蛋白降解领域的杰出领导者。世界著名的化学和结构生物学家Nicolas Thomä博士与雷普在2020年9月加入了该公司担任科学顾问。他们使用前沿技术和颠覆性战略重塑药物发现并改善人类健康。

Monte Rosa Therapeutics 是一家蛋白降解疗法公司，开发可调节蛋白质降解途径的癌症疗法。 其针对致病蛋白质进行降解的合理方法将为癌症及其他疾病提供开创性的治疗方法。

Nurix具有功能互补的两个专有的泛素/E3泛素连接酶平台，它们分别是 “嵌合靶向分子平台”，即利用人体的天然蛋白回收系统来降解导致疾病的蛋白，和“E3泛素连接酶抑制剂”平台，即通过抑制E3泛素连接酶，阻碍人体的天然蛋白回收系统，进而升高靶向蛋白的水平。Nurix利用专有的平台，开发创新蛋白降解药物，治疗癌症和其它具有挑战性的疾病。人体内的“泛素/E3泛素连接酶”系统是维持蛋白生成和降解平衡的天然系统。蛋白靶向降解是药物研发领域的一个新兴方向。该新途径可能解决各种癌症细胞中80%的无成药性靶点（undruggable targets）。蛋白靶向降解剂的设计理念是，通过一种具有两个活性端的小分子，一端与靶向蛋白相结合，另一端与E3泛素连接酶相结合，借此为靶向蛋白加上泛素标签，它们进而被运送到细胞的“垃圾处理站”——蛋白酶体（proteasome）中进行降解。蛋白靶向降解剂在蛋白被降解后，可以被释放出来，继续靶向其它蛋白，从而迅速降低靶向蛋白的水平。2019年6月，Nurix公司的到了吉利德科学（Gilead Sciences）的23亿美元总投资，用于开发蛋白降解疗法。

每个细胞都进化出复杂的机制，通过降解来调节蛋白质的表达和功能。 这种复杂的机制涉及 E3 连接酶复合物对蛋白质底物的受控泛素化。 使用合理设计的小分子降解剂（也称为分子胶），Monte Rosa Therapeutics的目标是劫持这一自然过程并将降解机制重定向到特定的致病蛋白质。

Monte Rosa Therapeutics 使用其专有的蛋白质降解平台 QuEEN 来快速识别蛋白质靶标和分子胶降解剂 (MGD)，这些候选产品旨在消除与治疗相关的蛋白质。 该公司计划在 2021 年下半年之前选择一种选择性的、口服生物可利用的 GSPT1 导向的 MGD 分子，用于非小细胞肺癌患者的基因定义子集，并在 2022 年上半年提交 IND。该公司还在卵巢癌、子宫癌和乳腺癌以及各种自身免疫性和炎症性疾病方面拥有临床前发现项目。

• Monte Rosa 最初由 Versant Ventures 提供种子资金，并在巴塞尔的 Ridgeline Discovery 和伦敦癌症研究所孵化。

•2020年5月，A轮融资，Monte Rosa Therapeutics获得New Enterprise Associates和Versant Ventures共同投资的3250万美元投资。至此，Monte Rosa公司正式走出隐匿模式。

•2020年9月，B轮融资，Monte Rosa Therapeutics获得 Aisling Capital 领投，New Enterprise Associates、Cormorant Asset Management、HBM Healthcare Investments AG、GV、Versant Ventures等跟投的9600万美元资金。

•   2021年3月，C轮融资，Monte Rosa Therapeutics获得 Avoro Capital Advisors 领投，New Enterprise Associates、Fidelity Management and Research Company、HBM Healthcare Investments AG、GV、Versant Ventures等跟投的9500万美元资金。

不到1年，三轮融资超2.2亿美元！

2021年6月21日，Monte Rosa Therapeutics公司宣布计划以 17 至 19 美元的价格发行 980 万股股票，筹资 1.76 亿美元。

2021年6月24日，Monte Rosa Therapeutics IPO上市登录纳斯达克，发行价19美元，发行1170万股，募资2.223亿美金，J.P. Morgan, Cowen, Piper Sandler, and Guggenheim Securities联合承销。

新股蛋白降解疗法公司Monte Rosa Therapeutics首日上市（2021年06月25日 ）开涨超17%。，报22.3美元，IPO定价为19美元/股。蛋白降解疗法能够靶向传统小分子抑制剂无法靶向的靶点，或者产生小分子抑制剂无法产生的效果，这使其成为目前非常有前途的疗法之一。 由于分子胶能为无法治愈疾病带来新曙光，辉瑞、罗氏等大型药企追捧，多家资本青睐。

     Monte Rosa Therapeutics公司的专有平台可以理性设计重新编码泛素连接酶的小分子，以靶向以前被认为是不可成药的疾病驱动因素。该平台包括预测和建模连接酶-新底物相互作用的计算能力和定量蛋白质组学，以获得蛋白降解的计算能力。它将蛋白降解剂的多样化化学库与内部蛋白质组学和结构生物学功能相结合，到2020年底，该化学文库预计将含有10000多个用于泛素连接酶重编程的结构。迄今为止，该公司已经通过常规和表型筛选以及理性的药物设计鉴定了几种经过验证的小分子候选药物。这些候选药物具有许多新颖的降解特征，并且已经在几种不同的肿瘤模型中证明了其疗效。

此外，Monte Rosa Therapeutics公司还计划扩展其平台，并同时开发多种适应症的候选产品组合。其开发的 MRT-048已在多种耐药性乳腺癌模型中表现出差异化的降解曲线和非常有希望的动物模型体内活性。为了发挥其技术平台的全部潜力，该公司也将探索与其它医药公司的合作机会。

蛋白降解疗法能够靶向传统小分子抑制剂无法靶向的靶点，或者产生小分子抑制剂无法产生的效果，这使其成为目前非常有前途的疗法之一。一些降解物通过将E3泛素连接酶与致病蛋白相连，最终使致病蛋白被分解。这类型的降解物可以归类为异双功能分子（例如蛋白降解靶向嵌合体，PROTAC）或“分子胶”（例如indisulam或thalidomide）。近年来，由于两个技术的进步，蛋白降解疗法受到了广泛的关注，分别是：异双功能分子被优化后适合体内使用，以及临床批准的药物被发现通过‘分子胶’降解机制仍可发挥作用。这些技术进步为降解“不可成药”蛋白和多种疾病的治疗提供了新的机会。

Monte Rosa公司致力于发现和开发新型分子胶，以降解引起疾病的致病蛋白。该公司的药物发现平台将多样的，专有的小分子蛋白质降解剂化合物库与内部的蛋白质组学、结构生物学、基于机器学习的靶点筛选技术和计算化学相结合，用于预测和获得蛋白质降解剂图谱。

Monte Rosa Therapeutics公司领先的在研产品靶向GSPT1，它是一种转录终止因子，可催化核糖体中mRNA的释放。当GSPT1受到抑制时，Myc转录因子（c-Myc，l-Myc或n-Myc）驱动的癌症也会受到抑制。靶向GSPT1是利用“合成致死”原理杀死癌细胞。“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，进而特异性杀死癌细胞。

蛋白降解剂作为一种以全新机制发挥作用的新型药物，有望为多种疾病的治疗带来新的可能。虽然是一个新兴的领域，但近几年包括葛兰素史克（GSK）、罗氏（Roche）、默沙东（MSD）、辉瑞（Pfizer）、拜耳（Bayer）等多家全球性药企都先后布局蛋白降解疗法，许多开发这一创新疗法的新锐公司也获得了资本的青睐。希望在资本的助力下，蛋白降解疗法可以得到快速的发展和进步，让患者拥有更多的选择。

综上所述，雷普参加的两家创业公司展现了科学家创业的一种模式：发现科学原理----揭示治疗机理-----建立创业公司----多轮融资扩张-----上市纳斯达克----进入临床应用。在这一过程中，作为首席科学家的导师，主导并引导创业公司的发展发向；导师的学生 ，博士与博士后，主要参与了科学原理的发现与治疗机理的揭示，完成自己的学业；如果有兴趣，还可以在结束学业后，参与创业公司的成长过程，不仅将学术研究变成产业创新的源头，而且将科学活动转化成现实的经济活动，成就自己的科学人生与财富自由。

像雷普这样的创业型的科学家，通常借助自己的学术声望、专业特长等，参与公共事务或进行经营活动等科学研究以外的事业。在创业过程中，教授要同时承担科学家和企业家的双重角色与职责，