解码者：“基因编辑女皇”的成长之路

刚出版的中文译本《解码者：珍妮弗·杜德纳，基因编辑的历史与未来》 （The Code Breaker: Jennifer Doudna, Gene Editing, and the Future of the Human Race） [美] 沃尔特·艾萨克森 著  王宇涵 译  中信出版集团，2022年12月），是以2020年诺贝尔化学奖得主杜德纳为主人公的传记。

该书是天才传记作家沃尔特·艾萨克森（Walter Isaacson）深度采访杜德纳数十次，亲身参与杜德纳实验室和会议活动，深度采访张锋等科学家，完成的权威传记。杜德纳（Jennifer A. Doudna）是伯克利加州大学分子与细胞生物学系的教授，也是伯克利加州大学李嘉诚生物医学与健康科学讲座教授，霍华德休斯医学研究所研究员。

出身名门

杜德纳在1964年2月19日出生于美国华盛顿特区（Washington DC）。她的父亲是密歇根大学英国文学博士，夏威夷大学(University of Hawaii)的英语文学教授，杜德纳大部分的早年在夏威夷最大岛屿的小镇希洛(Hilo)度过。

杜德纳第一次对生物化学产生兴趣是受到两个特殊事件的启发：大约在小学六年级的时候，第一个是阅读沃森（James Watson）的《双螺旋》一书，父亲送给她的；第二个是聆听了一位年轻女科学家关于正常细胞如何癌变的演讲。这两件事点燃了杜德纳追求科学的欲望，使她能够探索生活的奥秘。

高中毕业后，杜德娜考入美国排名第一的文理学院--波莫纳学院(Pomona College)学习生物化学。科学网上有人撰文《“出身”不好的同学如何才能得诺奖》误将杜德纳的本科波莫纳学院归为“出身”不好，实则是大错特错。

在读普通化学课程时，她也曾质疑过自己从事科研的能力，一度灰心，曾考虑将专业转成法语。 幸运的是，她的法语老师看出她搞科研的天赋，鼓励她坚持自己在科研道路上的追求。杜德纳于1985年毕业于波莫纳学院，获得生物化学学位。杜德纳的本科在科学基础与人文基础都打下了极好的基础，也是极好的精英教育。

大学毕业后，她来到哈佛医学院攻读博士学位，她的博士论文是关于如何在系统内提高自复制催化RNA的效率。她的导师杰克·绍斯塔克（Jack Szostak，1952年---），他与布莱克本和格雷德因为“发现端粒和端粒酶如何保护染色体”而一起获得2009年诺贝尔生理学或医学奖。攻读博士学位期间，杜德纳和绍斯塔克一道做出了一个重要发现：某些RNA不仅能够指导蛋白质的合成，还具有催化功能，这一发现改变了人们对RNA的认识。1988年，年仅23岁的杜德纳凭一篇关于RNA领域的论文，成了科学界冉冉升起的明星。虽然当时RNA 研究是生物学中近乎无人问津的领域，但是在未来20 年，人类对小段RNA 作用原理的理解将越发重要，它对基因编辑领域和抗击冠状病毒都举足轻重。

拿到博士学位后， 杜德纳前往科罗拉多大学（University of Colorado）切赫实验室做博士后研究，时年托马斯·罗伯特·切赫（Thomas Robert Cech）获得了诺贝尔化学奖（1989年）。在这里，杜德纳同样做出了重要发现：与切赫一同确定了一种重要的RNA分子的三维结构。

杜德纳在两个实验室都做出了开创性的研究。

                重大发现

1994年杜德纳获得耶鲁大学的教职，在分子生物物理学和生物化学系担任助理教授，在这里她进入了最关键的时期。杜德纳的父亲去世和她的重大科学突破几乎同期而至。她和团队成功确定了自我剪接的RNA 分子中每一个原子的位置。这项成果，是人类把关于RNA 的基础科学转变为基因编辑的工具的起点。

2002年，杜德纳移师伯克利加州大学分子与细胞生物学系。在接下来的20 年，许多人为基因编辑技术的发展做出了贡献。杜德纳的故事的与众不同之处在于，她进入基因编辑领域时已功成名就，在RNA 结构研究这个最为基础的科学领域扬名立万：她获得了1996年的贝克汉姆青年研究者奖、艾伦·沃特曼奖、生物化学的礼来公司奖，沃尔夫医学奖是与艾曼纽·卡彭特分享的。除此之外，她还于2002年当选为美国国家科学院院士，随后于2003年当选为美国艺术与科学学院院士。

2005年，杜德纳开始研究CRISPR。一天，杜德纳接到同事的电话----伯克利加州大学的地球和行星科学教授吉莉恩·班菲尔德（Jillian Banfield）。班菲尔德在研究一所废弃矿场里的微生物时，在它们的基因组里发现了一些重复的DNA片段——这些片段就是规律成簇的间隔短回文重复序列（即CRISPR）。班菲尔德说CRISPR与RNAi之间可能存在着某种共性，而杜德纳的课题组当时主要的研究领域正是RNAi。CRISPR有着与RNAi相似的功能。对于杜德纳来说，CRISPR这一研究课题的诱惑力实在是太大了。杜德纳于是开始寻找相关线索。在接下来的几年中，杜德纳和同事发现，CRISPR有点像人类的免疫系统，能够记录曾经入侵的病毒的遗传信息，并储存起来，形成“记忆”。

2009年，杜德纳转向CRISPR基因编辑方法的研究。2011年3月，杜德纳前往波多黎各首府圣胡安参加美国微生物学会会议。在这里，她第一次见到了法国微生物学家、遗传学家埃马纽埃尔·沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）。两位科学家在交流时发现，两个实验室都在研究CRISPR，并且沙尔庞捷刚开始研究CRISPR系统里面的一种特殊蛋白质--Cas9。沙尔庞捷首先提出了合作。杜德纳派出了资深的博士后Martin Jinek和夏彭蒂耶一起工作。

几个月后，她们就弄清楚了CRISPR系统中Cas9的工作原理。她们很快发现，细菌CRISPR系统里的RNA能引导Cas9剪掉任一特定的DNA序列；通过探索实验发现了原初的完整的生物学现象，提出了理论解释，揭秘了这种现象的机理，并利用这种生物学机理发明了一种崭新的基因编辑新技术，并且，这种方法在很多物种的细胞中都能工作。他们意识到，一项新的基因编辑技术诞生了！它最大的意义在于对 DNA序列进行非常精准的编辑，用打靶来作比喻，通过它可以“指哪儿打哪儿”。和以前的技术相比，它简单、易学、廉价，大大地降低了入门门槛，更重要的是它的打靶效率也更高，可以同时对多个靶点进行靶向的编辑和修饰。

2012年，她们的研究成果——CRISPR-Cas9的基因组编辑方法——发表在《科学》杂志上，这是继DNA双螺旋结构后最为重要的发现，后来这项成果为她们赢来了诺贝尔奖。这是有史以来第一次有两名女性共同获得了诺贝尔化学奖，也是继2009年诺贝尔医学或生理学奖两名女性得主之后，又一次有两名女性共同获得了诺贝尔科学奖。她们获得诺奖不仅仅是对一项科研成就的认可，也预示着一个生命科学新时代的来临。特别值得注意的是杜德拉的博士与博士后导师都是诺奖得主，三代人都拿下诺奖还是罕见的。

与其他基因编辑技术相比，CRSIPR操作简单，成本低廉，并且无比高效，因而很快就在世界各国的生物实验室中得到了应用。  CRISPR-Cas9使科学家能够以空前的效率和精度，重写包括人类细胞在内的任何生物体中的DNA。CRISPR-Cas9的突破性功能和多功能性为生物学，农业和医学领域带来了新的革命。它不仅彻底改变了基础科学，可以创造新型作物，还能开创性新的医疗方法；特别是为开创新的癌症疗法做出了贡献，使治愈遗传性疾病的梦想成为现实。

专利纷争

自2012年诞生以来，CRISPR基因编辑技术以横扫之势风靡整个生物学界。随之而来的是举世瞩目的专利权争夺战。2016年1月，杜德纳所在的加州大学要求对张锋所在的布罗德研究所的最早专利以及另外11项专利进行专利干涉，从而引发了著名的CRISPR专利大战。但最终这场专利之争以布罗德研究所的张锋团队胜出告终。

2012年6月杜德纳首先在线发表了有关CRISPR技术的论文，并在此之前1个月率先提交专利申请；而布罗德研究所的张锋等人后来居上，虽然论文发表和专利申请晚了一步，但七个月后提交专利申请的张锋却先拿到了专利授权。他们首次证明CRISPR技术能应用于人类细胞的基因组，并获得了CRISPR技术的第一个专利。这意味着美国专利商标局承认张锋是CRISPR技术的发明人。如果说卡彭蒂耶和杜德娜发现了一座金矿，那么张锋就相当于是最先找到了这个金矿中的金子。

按理说，杜德纳和卡彭蒂耶发表论文在先，申请专利也比张锋他们早得多，优势很大。但最终被张锋团队通过一系列工作获得专利权。 首先，张锋团队借助一系列司法解释把CRISPR的专利拆成了好几十份，从法理上把“金子”和“金矿”的所有权分了开来，然后又花钱走了专利审核的“快速通道”（fast-trackpatent），让他们的专利比杜德纳的更早获得通过。最后，他们还巧妙运用了美国时任总统奥巴马的一些新政策，提出这个专利的有效性要基于“谁先完成研究”而非“谁先申请专利”，为此张锋瞬间掏出了之前两年的详细实验记录，明明白白地记录着他早在杜德纳的论文发表之前就已经走在了她的研究进度之前。

张锋果断宣布对学术界开放CRISPR/Cas9基因编辑的专利，只要研究不是出于商业目的，就可以随意免费地使用。不仅如此，他还把自己的研究资源放到公共库Addgene中，免费分发于天下，一举赢得了整个学术界的支持。

自CRISPR/Cas9发明以来，其一半的重大突破都出自张锋之手，剩下的也多少用到了张锋免费分发的科研资源，几年下来，张锋在基因编辑领域领先地位几近无可撼动。

人类对基因的探究始于达尔文和孟德尔，随后沃森和克里克破解了DNA的结构，1986年首次有科学家注意到一种奇特的基因间隔序列、2001年首次将它命名为CRISPR，最后到杜德纳等人发现了CRISPR-Cas9这个基因编辑方法。《解码者》中，也将杜德纳和她的合作者、竞争对手的故事交织在一起，讲述了CRISPR的专利之争、基因编辑引发的伦理问题、生命科学的竞赛及人类的未来。跨越几代科学家的合作，让人类经历从了解生命的起源到重写生命的密码。