MCB群英谱：创业公司的主导者迈克尔·雷普

在讨论选择博士后导师时，我曾看过Michael Rape（迈克尔·雷普，1976年--）的简历，对他有一个初步的了解。但是，当时，时间紧、任务急，况且第一次接触欧洲出身的美国教授，很多背景知识缺乏，而且对他的研究领域从未听说过，所以有些误判。在一个阴雨绵绵的小寒节气里，终于有空来仔细研究一番迈克尔·雷普教授。

雷普教授现为MCB教授、彼得·希尔斯癌症生物学（K. Peter Hirth Chair of Cancer Biology ）讲座教授，霍华德·休斯医学研究所研究员。

雷普出生在德意志民主共和国（即东德）。1993年，雷普从德国的塞尔布（Selb）高中毕业，他当年的“高考成绩”（Abitur）是1.0即最高分（总点数823-900）。1994-1999年，雷普成为德国拜罗伊特大学（原西德东南部城市）生物化学专业的本科生,在此期间曾去美国特拉华大学交流过。1996-1999 年雷普获得德国国家奖学金。雷普仅用三年时间拿下德国Martinsried大学马克斯·普朗克生物化学研究所(MPI)的生物化学Dr.rer.nat.（自然科学博士），相当于通常的PhD博士学位，并享有最高荣誉。2002年， 雷普博士毕业，其博士论文享有最高荣誉，并获得马克斯·普朗克协会的奥托·哈恩奖章(Otto Hahn Medal)。2003-2006年期间， 雷普来到美国在哈佛医学院做博士后。博士后结束后，雷普获得了金梅尔学者奖（Kimmel Scholar Award，2007年）、优秀青年科学家学者奖---皮尤学者奖（Pew Scholar Award）。

2006年秋季，雷普在MCB设立了自己的实验室，研究重点是寻找癌细胞分裂和存活所必須的酶，来作为化疗的对象。以此为目的，该实验室主要关注一类基因系統。在這些基因系統中比較容易找出对癌細胞至关重要却在正常細胞中无足轻重的反应。干涉前述的通路被认为只会消减癌細胞。与此同時，他們也在开发一种小分子屏障方法来寻找会打断細胞通路从而杀死癌細胞的分子。MCB实验室也关注蛋白退化所必須的酶，這种通路在肿瘤的生成中常被誤調节。2007 年雷普获得美国国家卫生研究院院长新创新者奖（NIH Director’s New Innovator Award NIH）。

2011年，雷普实验室成功找到了新的一些癌細胞扩散所需要的酶，并且最先分离出了会引起癌細胞蛋白退化的小分子。也在2011年，雷普与John Kuriyan以及James Wells ----泛素蛋白酶体系统（UPS）领域的国际公认专家共同创立Kura公司。他们三人都是霍华德·休斯医学研究所研究员，其中，伯克利加州大学分子和细胞生物学及化学教授John Kuriyan是泛素连接酶和其他信号复合物的结构动力学专家；伯克利加州大学的细胞与发育生物学教授雷普博士是泛素依赖性细胞周期进程和致癌生物学的领导者；旧金山加州大学的医学博士Arthur Weiss是免疫学和信号转导领域的先驱。Kura公司致力于寻找能够造成癌細胞生長需要一类特定的蛋白质分解的小分子，并从此发现新式的化疗方法。已经通过大規模的选样排除发現了一种小分子，証实了這种方法的可行性。Kura从伯克利的一个小規模項目开始，逐漸壮大，由领先的生命科学投资者和公司合作伙伴提供资金。

2012年620万美元的种子轮融资由Third Rock Ventures和The Column Group为投资者。公司总部位于加州旧金山。

2014年5月22日，Third Rock Ventures和The Column Group宣布成立Nurix  Therapeutics.Inc，B轮融资为2510万美元。

2015年9月16日，与Celgene 达成战略合作，以发现，开发和商业化肿瘤，炎症和免疫学方面的新型小分子疗法，包括快速发展的免疫肿瘤学领域。Celgene将向Nurix支付1.5亿美元的预付款，外加未公开的股权投资，以选择许可未来的项目，并具有将许可期限扩展至其他付款的能力。Celgene可以许可该项目的全球开发和商业化权利，以换取期权费，总计达4.05亿美元的潜在临床，注册和销售里程碑付款，以及未来全球销售的一位数到低两位数的特许权使用费。

2019年6月19日，与Gilead建立战略合作关系，以开发针对癌症和其他疾病的新疗法。Nurix将获得4500万美元的预付款，并根据成功完成某些研究，临床前，临床，注册和商业化里程碑而有资格获得最多约23亿美元的额外付款。以及净销售额的低双位数分层特许权使用费。

2020年1月9日，与赛诺菲进行全球战略合作，以发现，开发和商业化赛诺菲的产品线。针对多种治疗领域中具有挑战性疾病的患者的创新靶向蛋白质降解药物。根据该协议的条款，Nurix获得了5500万美元的预付款，并在扩大合作目标的数量后获得后续付款。此外，在成功完成某些研究，临床前，临床，注册和销售里程碑后，Nurix将有资格获得最高约25亿美元的总付款。

2020年3月12日，Nurix 宣布已完成超额认购的1.2亿美元融资，累计融资超1.5亿美元。该轮融资由Foresite Capital牵头，贝恩资本生命科学，Boxer Capital（Tavistock Group），EcoR1 Capital，Redmile Group，Wellington Management Company和一名未公开的投资者以及Nurix的创始投资者The Column Group和Third Rock Ventures参与了本轮融资。有了此次融资的资金，Nurix处于将其靶向蛋白调节疗法带入临床的有利条件。Nurix的还将继续使用强大的DELigase™平台来发现针对以前难以治疗的，具有高治疗潜力的靶子的新疗法。筹集的资金将使该公司能够将Nurix的全资开发候选物推进临床开发。Nurix的前沿的产品线包括用于B细胞恶性肿瘤的口服BTK嵌合靶向分子（CTM），该公司在2020年年底之前向FDA提交IND申请。Nurix临床前管线中的第二个分子是口服的CBL-B连接酶抑制剂，可刺激T细胞活化和IL-2分泌，是一种新型的免疫肿瘤药物。两种开发候选产品均来自Nurix的DELigase™靶向蛋白质调节平台，该平台结合了DNA编码文库（DEL）的使用和扩展的E3连接酶集，以实现靶向蛋白质调节。 Nurix的科学方法既可以利用E3连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B抑制剂）。

Nurix的CTM和 DELigase™平台技术已导致发现新颖的BTK降解剂，具有改变血液适应症治疗前景的潜力，他们独特的平台和新颖的方法已经建立了战略性的公司合作伙伴关系，公司将成为新兴蛋白质调节领域的领导者。

Nurix Therapeutics（股票代码为NRIX）2020年7月20日日前向美国SEC更新招股书。Nurix发行880万股，发行区间为16到18美元，以发行区间中间价计算，Nurix拟募资1.5亿美元。Nurix在7月24日在美国纳斯达克上市。

Nurix主要产品包括一种以CBL-B为靶点的抑制剂（用于治疗肿瘤）和一种以BTK为靶点的嵌合靶向分子药物（用于治疗白血病），还有一种以E3连接酶为靶点的抑制剂（用于治疗肿瘤）。

招股书显示，Nurix在2018财年、2019财年营收分别为3745万美元、3112万美元；净亏损分别为943万美元、2170万美元。截至2020年3月31日，Nurix过去半年的营收为705万美元，上年同期为1867万美元；净亏损为481万美元，上年同期净亏损为575万美元。2020年3月，Nurix完成1.2亿美元融资，由Foresite Capital牵头，贝恩资本生命科学，Boxer Capital（Tavistock Group），EcoR1 Capital，Redmile Group，Third Rock Ventures参与。IPO前，The Column Group持股为25.8%，Third Rock Ventures III, L.P.持股为20.7%，Foresite Capital Fund IV, L.P.持股为7.5%，Bristol-Myers Squibb Co.持股为6.2%。IPO后，The Column Group持股为19.3%，Third Rock Ventures III, L.P.持股为15.5%，Foresite Capital Fund IV, L.P.持股为5.6%，Bristol-Myers Squibb Co.持股为4.6%。

2020年是蛋白降解药物研发的 “爆发年”，继Arvinas（ARVN）公司在 2018 年上市之后，Nurix 和 Kymera 这两家蛋白降解药物领域的新锐已于2020年 7 月和 8 月相继上市，10 月，C4 Therapeutics 也在纳斯达克成功上市，成为靶向蛋白降解领域内的第四家上市公司。可见，由于临床进展不断，大药企不断加码蛋白降解领域也已成为越来越明显的趋势。

创业公司展现了科学家创业的一种模式：发现科学原理----揭示治疗机理-----建立创业公司----多轮融资扩张-----上市纳斯达克----进入临床应用。在这一过程中，作为首席科学家的导师，主导并引导创业公司的发展发向，导师的学生 ，有的博士与博士后，主要参与了科学原理的发现与治疗机理的揭示，完成自己的学业；如果有兴趣，还可以在结束学业后，参与创业公司的成长过程，不仅将学术研究变成产业创新的源头，而且将科学活动转化成现实的经济活动，成就自己的科学人生与财富自由。

雷普教授有三个显著的特点比较引人注目：

第一，雷普晋升得很快。雷普2006年拿下MCB的细胞与发育生物学的助理教授，到2013年晋升为正教授仅用了七年多的时间。同年成为霍华德休斯研究员，次年晋升癌症生物学讲座教授。

第二，雷普以自己的研究为基础，创办了开发创新蛋白降解药物的公司。雷普在2012 作为联合发起人（Co-founder）创办了努里克斯（旧金山）公司（Nurix (San Francisco)），这是一家药物研发公司，主要负责候选化合物的筛选和临床1期开发，重点放在E3泛素连接酶和E2结合酶的候化合物的选择和开发上。2019年6月，Nurix公司的到了吉利德科学（Gilead Sciences）的23亿美元总投资，用于开发蛋白降解疗法。

第三，雷普实验室的博士后比博士研究生的人数多。已毕业博士8人，在读博士4人，而已完成博士后训练的9人，正在进行博士后训练的8人。从出路的角度考察，雷普培养的博士后主要是在业界做职业科学家。在制药公司（7人）做研究，分别在Nurix、Dia Carta、Berkeley Lights等。