自然杀伤（NK）细胞在肿瘤免疫治疗中展现出巨大潜力，并引起了广泛关注。首个用于治疗液体瘤的CAR-NK临床试验成功验证了CAR-NK免疫疗法的有效性和安全性。然而，CAR-NK在治疗实体瘤方面仍面临许多挑战。肿瘤免疫和细胞治疗领域一直在努力寻找能够增强NK细胞抗肿瘤能力，尤其是对抗实体瘤的靶点，以改进NK细胞工程和CAR-NK细胞疗法。高通量筛选是一种识别免疫细胞靶点的有效方法，但由于NK细胞扩增能力有限、转染效率低以及难以进行基因编辑等特性，目前尚未有在NK细胞中实现CRISPR筛选的研究报道。

在此背景下，团队利用AAV-转座子技术高效整合CRISPR文库到原代NK基因组中，并在四种不同的肿瘤模型中进行体内高通量基因筛选。同时，团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）描绘肿瘤浸润NK细胞亚群和转录组图谱。值得注意的是，两组实验发现了一个唯一共同的NK新靶点CALHM2。团队发现敲除CALHM2的 NK细胞具有更强的杀伤性和肿瘤浸润能力，并在体内展现出增强的抗肿瘤效应。本研究发现了NK细胞全新的免疫检查点，为肿瘤免疫NK疗法提供了新的治疗靶点。

耶鲁大学陈斯迪教授团队专注于开发新型基因编辑工具、CRISPR筛选技术以及分子和细胞工程，旨在为遗传和肿瘤免疫等重大健康和疾病领域寻找新的治疗靶点和疗法。

陈斯迪教授和前博士后叶露鹏（现任南京大学现代生物研究院教授）为该论文的通讯作者，团队博士后彭磊和Paul Renaur为该论文的共同第一作者。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41587-024-02282-4

编辑 |余 荷

排版| 王大雪

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