杏仁核位于大脑颞叶的背内侧部，被广泛认为是大脑中一个处理感觉信息和调节情绪的中心。作为杏仁核的一个重要亚区，中央杏仁核（Central Amygdala, CeA）有着广泛的输入和输出链接，对于产生受情绪相关刺激所驱使的适应性行为至关重要， 特别像是恐惧条件反射 （Fear Conditioning）。事实上，杏仁核一度被认为是大脑的恐惧情绪中心。然而，近些年的一些研究表明，中央杏仁核也可以被奖励性的刺激激活，异常的中枢杏仁核活动有可能导致药物成瘾。那么，一个基本且重要的问题是CeA是如何处理不同甚至看似相反的情绪相关刺激，并且如何影响动物行为的。

针对这一问题，李波研究小组选择对CeA中最大的基因标记神经元群体——生长素抑制素神经元 （Somatostatin (Sst) neurons）进行研究。 首先，他们在单细胞尺度下对小鼠活体的Sst CeA神经元活动进行了特征描述。使用自建的宽场显微成像系统， 结合“梯度折射率透镜” （Gradient index lens, GRIN Lens），对神经元进行钙离子信号成像，系统性测试了神经元对于不同刺激 （例如水，甜水，奎宁（苦水），食物，电击等）的活动响应。实验结果表明，多数Sst CeA神经元活动具有很强的选择性，优先对特定的一种刺激表现出兴奋性活动而非抑制性活动，并且这种兴奋性神经信号会随着刺激强度的增强而增强。

为进一步了解Sst CeA神经元在记忆学习中的功能，研究小组对小鼠进行了学习训练 （Pavlovian conditioning, Two-alternative choice task and Go/no go task），训练小鼠在听到条件性声音刺激（Conditioned stimulus, CS）时通过舔水管来获得相应的奖赏 （Unconditioned stimulus, US），同时通过钙离子信号成像监测不同的任务学习中Sst CeA神经元活动变化情况。实验结果表明，学习过程改变了Sst CeA神经元的活动。学习训练引起了神经元对于CS的兴奋性活动，并且这些CS神经信号也具有很强的选择性，与特定的US耦合在一起的，由不同的神经元进行响应。此外大多数Sst CeA神经元依然选择性的对US有兴奋性活动，并且学习增多了US兴奋性神经元的数目。

然后，研究小组利用光遗传学方法 （Optogenetics），在小鼠学习训练过程中，对Sst CeA神经元活动进行抑制。实验结果表明，神经元编码的US信息，不仅参与到奖赏学习中，而且也参与到惩罚学习中。在学习过程中，人为的降低US神经信号将会减缓老鼠的学习进度。然而，当小鼠学会任务后，降低CS或者US神经信号不会对已习得的行为产生任何影响。

最后，研究小组探究了Sst CeA神经元参与学习记忆中的可能神经环路。通过使用神经元追踪技术，他们发现这群神经元投射到下游的多巴胺神经元（Dopaminergic neurons）区域 —— 黑质致密部 （Substantia nigra pars compacta，SNc）和腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA），并且Sst CeA神经元主要与SNc和VTA中的γ-氨基丁酸能神经元（GABAergic neuron）有单突触连接。接下来，他们使用光遗传学方法激活Sst CeA神经元的同时，利用光纤光度记录法 （Fiber photometry）记录 SNc和VTA的多巴胺神经元，结果发现Sst CeA神经元的活动可以有效的激活多巴胺神经元。

为了进一步研究Sst CeA神经元和多巴胺神经元活动之间的必要性，研究小组再次使用单细胞活体成像技术，在抑制Sst CeA神经元的同时对多巴胺细胞进行成像，实验结果发现当小鼠接受到水或者糖水的时候，抑制Sst CeA神经元会降低多巴胺神经细胞的信号，然而当小鼠接受奎宁（苦水）或者电击时，没有任何影响。令人惊讶的是，在小鼠学会任务后，多巴胺神经细胞中的预测误差信号也会随着抑制Sst CeA神经元而降低。最后，研究小组在小鼠学习过程中抑制Sst CeA神经元在SNc的神经末梢发现Sst CeA-SNc神经环路会减缓奖赏学习而不是惩罚学习。

综上，这一研究拓展了我们对CeA在学习记忆中的功能的认识，开创性的阐释了Sst CeA拥有功能上不同的亚群，它们会根据情感、感官和物理属性（例如价值、模式和特性）的不同对外界刺激进行评估（evaluation signal），并且这些评估信号在学习记忆中有着重要作用。特别是对Sst CeA神经元与多巴胺神经元的关系的系统性研究，阐明了Sst CeA神经元通过调控SNc/VTA多巴胺神经元的活动选择性地影响奖赏学习的机制。

美国冷泉港实验室李波教授与博士后杨涛为本文的共同通讯作者，博士后杨涛和余凯为文章的共同第一作者。参与该工作的还有博士后张县 （现为香港科技大学助理教授），博士后肖雄 （现为中科院神经所研究员），陈晓科教授 （美国斯坦福大学）和 傅玉教授 （新加坡科技研究局）。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05910-2