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《细胞报告》:南方科技大学欧西军团队揭示RNA编辑酶ADAR1调控B细胞早期发育的分子机制

已有 692 次阅读 2022-11-23 10:11 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

2022年11月22日,南方科技大学欧西军团队Cell Reports杂志在线发表了题为“Adenosine deaminase acting on RNA-1 is essential for early B-lymphopoiesis”的研究论文。


该研究从小鼠遗传学层面揭示了ADAR1酶p150变体通过MDA5依赖和非依赖的方式调控B细胞的早期发育,阐明了ADAR1的RNA结合活性而非其编辑活性对于B细胞发育的重要性,为ADAR1的分子功能研究提供了新角度,为进一步探索Aicardi-Goutières综合征(AGS)发生机制及药物开发提供了参考。

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生物体每天都会遭受外界环境中多种病原的入侵,这就需要依靠体内存在的多种抗病毒反应来维持内环境的稳态。当外界病原入侵机体时,病原携带的外源dsRNA就会激活体内的抗病毒反应信号通路,包括MDA5,PKR以及OAS/RNase L通路。然而,机体自身也存在着大量与外源dsRNA相似的dsRNA结构,如果对自身RNA响应,就会导致免疫系统紊乱,造成严重的自身免疫疾病。因此,如何区分“自我”与“非我”是免疫系统面临的重要问题。ADAR1是一种普遍表达的RNA脱氨酶,主要有两种形式的变体——p110和p150,它能够催化从腺苷(A)到肌苷(I)的水解脱氨过程,该过程也被称为A-I编辑作用,这是RNA转录后修饰中最常见的一种修饰。经过A-I编辑修饰的内源性dsRNA结构发生改变,无法引起下游信号的激活,从而维持了免疫内环境的稳态。ADAR1的突变在小鼠中会导致胚胎致死,人类中ADAR1的突变引起RNA修饰水平降低,干扰素表达异常,自身抗体形成及AGS。AGS是一种影响大脑,免疫系统紊乱及皮肤的罕见遗传性疾病,目前尚无有效的治疗方法。

B淋巴细胞是人类免疫系统重要的组成部分。B细胞来源于共同淋巴祖细胞,早期在骨髓中发育,由造血干细胞开始经历多种有序的发育阶段及BCR的表达等重要事件,后迁移至外周淋巴器官进行进一步的发育和成熟。成熟的B细胞受到抗原刺激后,可以分化产生浆细胞分泌特异性抗体清除抗原。具有ADAR1突变的AGS病人体内自身抗体水平显著高于正常人,表明ADAR1抑制自身反应性B细胞的产生,在B细胞的发育分化中可能具有重要的生理功能。

为了探究ADAR1在B细胞发育分化中的作用,研究人员利用条件性基因敲除模型,在小鼠B细胞中特异性敲除ADAR1基因后,发现骨髓和脾脏中B细胞的数量明显减少,其中骨髓中B细胞的发育被阻滞在从早前B细胞向大前B细胞转变的阶段,说明ADAR1对早期B细胞发育至关重要。对其中的机制进行深入探索,研究人员发现ADAR1通过MDA5依赖性和非依赖性途径发挥其重要作用。MDA5依赖性机制通过促进早期B细胞存活来调节祖B细胞到大前B细胞的转变。同时,MDA5非依赖机制通过调控pre-BCR的表达来调节大前B细胞到小前B细胞的转变。此外,研究人员证明了PKR和OAS/RNase L通路对于ADAR1在早期B淋巴细胞发育中并未发挥明显作用。

为了探究ADAR1发挥作用的功能结构域,研究人员首先利用转基因小鼠对p150和p110两种变体进行了体内生理功能的验证,发现ADAR1的p150变体而非p110变体在早期B淋巴细胞发育过程中发挥了至关重要的作用。接下来,研究人员分别对p150的三个重要功能域进行了突变,获得了z-DNA/RNA结合功能域突变体,RNA编辑结构域突变体以及dsRNA结合功能域突变体。对这些突变体进行体内外功能实验,研究人员惊奇地发现p150发挥调控作用依赖于dsRNA结合活性,而不依赖于RNA编辑活性或者z-DNA/RNA结合活性。下一步,研究人员将对ADAR1结合的RNA底物以及ADAR1调控pre-BCR表达的分子机制进行深入研究。

综上所述,该研究利用遗传学手段揭示了ADAR1在调控小鼠B细胞发育中的作用及机制,丰富了ADAR1的分子功能研究,为进一步探索AGS疾病发生机制及药物开发提供了参考。

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图:ADAR1通过MDA5依赖和非依赖的方式调控B细胞早期发育

南方科技大学生命科学学院欧西军博士长期从事B细胞发育分化的RNA调控机制研究,为本文通讯作者,新加坡免疫学研究所的徐胜利博士为本文共同通讯作者,南方科技大学生命科学学院博士生陈文静为本文第一作者。

该工作得到了南方科技大学生命科学学院、动物中心、分析测试中心、国家自然科学基金、广东省自然科学基金和深圳市自然科学基金的大力支持。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111687




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