间歇性禁食是交替进行禁食和摄食的一种饮食干预方式，现有研究表明间歇性禁食可以改善健康，降低代谢综合征、神经退行性疾病和癌症等的发生风险，并可以起到延缓衰老和延长寿命的作用。但是，间歇性禁食促进健康的机制仍未完全阐明，实施间歇性禁食方案时究竟禁食多久更利于健康仍无定论。

为了解开这些疑惑，李国林教授团队在本研究中绘制了不同进食模式下小鼠主要代谢组织（肝脏、肌肉、白色脂肪、棕色脂肪）在24小时内的时空转录通路谱图，为间歇性禁食的研究工作提供了新的关键数据，为全面理解间歇性禁食促进健康的时空机制奠定了基础。该研究结果显示大部分的经典通路都表现出组织特异性的昼夜节律振荡，且不同进食方式会重新编程该昼夜节律振荡的特征；16小时是禁食时长的关键节点，此时肝脏内许多典型通路会表现出开关效应，而其他组织内并没有观察到相应现象，有意思的是，这种效应一旦开启，相应的波谷和波峰会在接下来的再进食和禁食中定时出现，且在四种不同的喂养方案中，这种效应出现时间都固定在禁食或再进食的第16小时（图1）。

图1. 间歇性禁食诱导的43条经典通路的节律性共振

巧合的是，所有这些通路共有的基因全部是编码蛋白酶体亚基的基因，且这些基因也只在肝脏内表现出和上述通路类似的在禁食或再进食16小时后的转录开关效应。这些数据表明肝脏蛋白酶体可能是一个禁食时钟，它协调了这些经典通路的开关。由于蛋白酶体是细胞质量控制系统的关键组成部分，且已有证据显示禁食可以增强蛋白酶体功能并激活细胞内的蛋白质优化机制，因此，肝脏蛋白酶体作为禁食计时器，在16小时触发蛋白酶体相关经典通路的开关效应，可以通过优化机体内的质量控制系统而促进健康（图2）。

图2. 肝脏蛋白酶体是禁食时长的计时器

这项研究揭示了肝脏蛋白酶体是机体内的禁食计时器和通路共振的协调器，深入探索蛋白酶体时间依赖性激活机制将为破解间歇性禁食改善健康的机制提供新的突破口。

湖南师范大学生命科学学院李国林教授为本论文的通讯作者，青年教师魏芳和博士研究生龚丽军为共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金和湖南省自然科学基金的支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111547